厄貝沙坦聯(lián)合氨氯地平對糖尿病高血壓合并高尿酸血癥患者降壓及降尿酸療效的Meta分析

奚艷，唐海沁，蔣品，黃榮彩，郎翠鳳

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，合肥 230022)

隨著我國人民生活水平的不斷提高，飲食習(xí)慣的改變導(dǎo)致高血壓、糖尿病及高尿酸血癥的患病率呈進(jìn)行性上升趨勢。高尿酸血癥與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等均密切相關(guān)[1-4]，并是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素[5]。糖尿病、高血壓主要并發(fā)癥之一既是對血管內(nèi)皮的損害，高尿酸血癥時尿酸結(jié)晶對小動脈內(nèi)膜的損害可加快并發(fā)癥的出現(xiàn)，三者互為影響，相互促進(jìn)，故在治療糖尿病及高血壓同時需兼顧高尿酸血癥的治療。

1 資料方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索“中國知網(wǎng)”“萬方數(shù)據(jù)庫”“維普數(shù)據(jù)庫” 2012年1月到2017年7月的文獻(xiàn)，查找厄貝沙坦聯(lián)合氨氯地平治療糖尿病高血壓合并高尿酸血癥患者的隨機(jī)對照試驗的中文文獻(xiàn)。檢索詞為：高血壓、糖尿病、尿酸、厄貝沙坦、氨氯地平。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隨機(jī)對照試驗(RCT)；②研究對象：2型糖尿病、高血壓合并高尿酸血癥的患者，2型糖尿病的診斷符合《中國2型糖尿病防治指南》，高血壓的診斷符合《中國高血壓防治指南》，高尿酸血癥診斷符合《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識》。③明確排除繼發(fā)性高血壓、繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病及藥物過敏者。④納入指標(biāo)須有治療前后血壓水平和尿酸水平的變化；⑤治療前，兩組患者年齡、性別、病程、血壓等基本資料具有可比性。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：①重復(fù)發(fā)表的研究；②非RCT試驗；③治療后沒有血壓及尿酸指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評價

1.2.1 文獻(xiàn)資料的提取 包括①文獻(xiàn)的作者姓名、發(fā)表年限等；②各組患者資料數(shù)據(jù)以及干預(yù)措施；③觀察結(jié)局指標(biāo)：血壓、尿酸。

1.2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 由2名研究者獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，若有異議，則通過討論解決。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，采用改良后的Jadad評分量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評分，具體評分標(biāo)準(zhǔn)如下，(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：①恰當(dāng)：計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法(2分)；②不清楚：隨機(jī)試驗但未描述隨機(jī)分配的方法(1分)；③不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號(0分)；(2)隨機(jī)化隱藏：①恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現(xiàn)場計算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法(2分)；②不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案(1分)；③不恰當(dāng)：交替分配、病例號、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施(0分)；④未使用(0分)。(3)盲法：①恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法(2分)；②不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法(1分)；③不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較(0分)；(4)撤出與退出：①描述了撤出或退出的數(shù)目和理由(1分)；②未描述撤出或退出的數(shù)目或理由(0分)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 13.0軟件進(jìn)行Meta分析。對單位相同的連續(xù)型變量用加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%的可信區(qū)間(CI)評價，單位不同的計量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD) 和95%CI評價。以P值和I2值對各研究間的異質(zhì)性評估。定義χ2檢驗，當(dāng)P<0.05和I2≥50%時認(rèn)為存在明顯異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，否則采用固定效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 經(jīng)檢索共有90篇相關(guān)文獻(xiàn)，知網(wǎng)搜索結(jié)果38條，萬方29條，維普23條，剔除重復(fù)文獻(xiàn)47篇，剩余43條篇文獻(xiàn)中根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除不合格文獻(xiàn)33篇，剩余10篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析。

2.2 納入研究基本情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入研究總樣本量1029例，其中聯(lián)合用藥組477例，厄貝沙坦組244例，氨氯地平組308例；納入的10篇文獻(xiàn)研究均采用隨機(jī)方法并均未出現(xiàn)失訪和退出，分配隱藏和盲法均未提及，按照J(rèn)adad評分，1篇文獻(xiàn)評分為4 分，9篇文獻(xiàn)為3分。基本情況如表1所示。

注：納入的研究中，聯(lián)合用藥組均服用厄貝沙坦150 mg(每天1次)+氨氯地平5 mg(每天1次)；厄貝沙坦組均服用厄貝沙坦150 mg(每天1次)；氨氯地平組均服用氨氯地平為5 mg(每天1次)。三組的治療時間均為6個月

2.3 治療后聯(lián)合用藥組、厄貝沙坦組、氨氯地平組收縮壓變化森林圖 使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，異質(zhì)性檢驗Q統(tǒng)計量為70.70，P=0.000，I2=83.0%合并效應(yīng)點(diǎn)估計及95%可信區(qū)間為-1.036(-1.351～-0.721)相應(yīng)P=0.000(見圖1)，提示聯(lián)合治療比單獨(dú)治療收縮壓更低。發(fā)表偏倚檢驗使用Egger法，P=0.483，提示未檢測出明顯發(fā)表偏倚。

2.4 治療后聯(lián)合用藥組、厄貝沙坦組、氨氯地平組尿酸變化森林圖 使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，異質(zhì)性檢驗Q統(tǒng)計量為283.69，P<0.001，I2=95.8%合并效應(yīng)點(diǎn)估計及95%可信區(qū)間為-1.612(-2.298～-0.926)，相應(yīng)P<0.001(見圖2)，提示治療后聯(lián)合治療組的尿酸水平更低。發(fā)表偏倚檢驗使用Egger法，P=0.098，提示未檢測出明顯發(fā)表偏倚。

異質(zhì)性卡方=70.70(d.f.=12)，P=0.000

I2(歸因于異質(zhì)性的SMD的變化)=83.0%

研究間差異估計Tau-squared=0.2700

SMD的測試=0，Z=6.44，P<0.001

圖1聯(lián)合用藥組、厄貝沙坦組、氨氯地平組治療后收縮壓變化森林圖

異質(zhì)性卡方=283.69(d.f.=12)，P<0.001

I2(歸因于異質(zhì)性的SMD的變化)=95.8%

研究間差異估計Tau-squared=1.5047

SMD的測試=0，Z=4.61，P<0.001

圖2聯(lián)合用藥組、厄貝沙坦組、氨氯地平組治療后尿酸變化森林圖

3 討論

本次Meta分析共納入的10篇文獻(xiàn)研究，均為5年內(nèi)文獻(xiàn)，按照J(rèn)adad評分，1篇文獻(xiàn)評分為4 分，9篇文獻(xiàn)為3分，納入研究總樣本量1029例，納入文獻(xiàn)較新，但目前文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所有文獻(xiàn)均未采用盲法，并未重視不良事件的記錄及報道。

相關(guān)調(diào)查[16]發(fā)現(xiàn)高血壓患者中未接收治療的占11.7%，單獨(dú)用藥治療的占69.3%，聯(lián)合用藥治療的占30.7%，其中鈣離子拮抗劑和血管緊張素受體阻斷劑是單藥治療中使用最多的藥物。聯(lián)合用藥方案需個性化制定[17-19]，對于合并有糖尿病、高尿酸血癥的高血壓患者，盡量避免選擇利尿劑、β受體阻滯劑等影響血糖、血脂、嘌呤代謝的藥物[20-21]。本研究顯示厄貝沙坦聯(lián)合氨氯地平對糖尿病高血壓合并高尿酸血癥患者的血壓及尿酸控制效果是高于單獨(dú)用藥的，可作為推薦聯(lián)合用藥方案，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

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