肝再生磷酸酶3在惡性血液病中的研究進(jìn)展*

劉鳳琪， 徐麗梅， 李 娟， 王海河， 童秀珍△

(中山大學(xué) 1附屬第一醫(yī)院血液科， 2中山醫(yī)學(xué)院生化系， 廣東 廣州 510080)

肝再生磷酸酶3(phosphatase of regenerating li-ver-3，PRL-3)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一員。蛋白酪氨酸磷酸酶家族有107個(gè)成員，它們通過將底物去磷酸化從而參與某些信號(hào)通路，被認(rèn)為在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了一定的作用。2001年，Saha等[1]通過基因表達(dá)系列分析(serial analysis of gene expression，SAGE)的方法發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于原發(fā)病灶，PRL-3在結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移病灶中有著明顯的高表達(dá)。近年來，PRL-3的相關(guān)研究涵蓋了多種實(shí)體腫瘤，包括結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞增殖、免疫逃逸、血管生成、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡及耐藥性等方面均有重要作用。在惡性血液病領(lǐng)域的相關(guān)研究認(rèn)為，PRL-3與惡性血液腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后及治療耐藥性方面均有聯(lián)系，被認(rèn)為是未來極有潛力的治療靶點(diǎn)之一。本文將綜述近年來PRL-3在惡性血液病中的表達(dá)、功能及其相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 prl-3基因及其蛋白產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)

prl-3基因位于人8號(hào)染色體8q24.3上，其蛋白結(jié)構(gòu)與PRL家族其它成員相似性極高，氨基酸序列與PRL-1和PRL-2分別有79%和76%的相似性。PRL家族一般是20 kD左右的小分子蛋白，在體外可以形成同源二聚體、三聚體，其典型結(jié)構(gòu)域有P環(huán)、WPD環(huán)和C末端的CAAX盒，P環(huán)與WPD環(huán)是去磷酸化活性的主要區(qū)域[2]。

2 PRL-3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)機(jī)制

2.1PRL-3相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 PRL-3的主要生物學(xué)功能之一是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，增強(qiáng)其侵襲和轉(zhuǎn)移能力。在結(jié)直腸癌、胃癌和卵巢癌細(xì)胞中，PRL-3可降低E-鈣粘蛋白(E-cadherin)、整合素-α2/β1、埃茲蛋白[3]和連接黏附分子2(junctional adhesion molecule 2，JAM2)[4]等多種黏附蛋白的表達(dá)。另外， PRL-3可影響基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)家族， 如MMP2、MMP9、MMP10和MMP14的細(xì)胞定位及活性，破壞周圍組織學(xué)屏障，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[5]。在結(jié)腸癌中，PRL-3通過上調(diào)翻譯調(diào)控腫瘤蛋白(translationally controlled tumor protein，TCTP)促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。最近發(fā)現(xiàn)， PRL-3可通過p65的磷酸化激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)-低氧誘導(dǎo)因子1α(hypo-xia-inducible factor-1α，HIF-1α)-miR-210軸，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移和侵襲[7]，而HIF-1α被證明在人紅白血病HEL細(xì)胞的遷移中也起著重要作用[8]。

PRL-3通過作用于下游蛋白分子或酶類，進(jìn)而激活多條信號(hào)通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡水平。在臨床Duke分期高的結(jié)腸癌患者中，細(xì)胞核內(nèi)的PRL-3表達(dá)水平將影響含Jumonji結(jié)構(gòu)域蛋白(Jumonji domain-containing protein，JMJD)1B/2B的活性，后者作為組蛋白脫甲基酶，能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤形成[9]。有研究發(fā)現(xiàn)， 高水平的PRL-3與端粒雙鏈 DNA 結(jié)合蛋白R(shí)AP1的細(xì)胞定位相關(guān)，能夠影響下游NF-кB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)[10]。在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)細(xì)胞中下調(diào)PRL-3的表達(dá)，可使腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1，TNF-R1)內(nèi)化增多，同時(shí)增加腫瘤細(xì)胞自分泌腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和凋亡[11]。

2.2PRL-3的分子調(diào)控機(jī)制 PRL-3的表達(dá)還受到細(xì)胞中多種分子的調(diào)控。通過多種間接刺激， 如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等可上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子如Snail等的表達(dá)并促進(jìn)它們與prl-3基因啟動(dòng)子相應(yīng)區(qū)域的結(jié)合，從而增加PRL-3在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)[12]。在雌二醇(estra-diol，E2)與白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)的作用下，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)PRL-3及Akt含量明顯增加，且E2誘導(dǎo)的PRL-3表達(dá)可被IL-6抗體明顯阻斷[13]。

在PRL-3轉(zhuǎn)錄后修飾環(huán)節(jié)，多聚胞嘧啶結(jié)合蛋白1可以結(jié)合在mRNA上減慢PRL-3的翻譯過程[14]。泛素特異性蛋白酶4可以通過去泛素化過程穩(wěn)定PRL-3蛋白并增加其表達(dá)(但與其mRNA水平無(wú)正相關(guān))，進(jìn)而激活下游Akt信號(hào)通路，被認(rèn)為與結(jié)直腸癌的進(jìn)展有關(guān)[15]。另外，PRL-3還會(huì)受到多種miRNA的調(diào)控[16]。綜上可見，PRL-3在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)受到多種分子在多個(gè)水平的共同調(diào)控。

3 PRL-3與惡性血液病的關(guān)系

2003年，Schwering等[17]利用SAGE技術(shù)及RT-PCR 方法，對(duì)霍奇金淋巴瘤L1236細(xì)胞系與正常人生發(fā)中心B細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)了10 493個(gè)表達(dá)水平不同的SAGE標(biāo)簽，其中有464個(gè)有5倍水平以上的表達(dá)差異，其中prl(ptp4a)基因在L1236細(xì)胞系中的表達(dá)明顯高于正常人生發(fā)中心B細(xì)胞(14∶0)，被認(rèn)為可能與霍奇金淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。此后，利用基因分析的方法，在急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)及漿母細(xì)胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma，PBL)中均有發(fā)現(xiàn)PRL-3的異常表達(dá)，見圖1。近年來，研究主要集中于揭示PRL-3與多發(fā)性骨髓瘤和急性髓系白血病的關(guān)系。

Figure 1. Major discoveries of PRL-3 in hematological malignancies. This figure summarizes the most achievements of PRL-3 researches in hematological malignancies such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma and chronic myeloid leukemia.

圖1PRL-3在惡性血液病中的主要進(jìn)展

3.1PRL-3在多發(fā)性骨髓瘤中的作用 多發(fā)性骨髓瘤是一類惡性漿細(xì)胞增殖性疾病，其中位生存期僅有3～4年。Fagerli等[18]收集了44例意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)、12例冒煙型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)及256例MM患者骨髓標(biāo)本，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其骨髓漿細(xì)胞中prl-3基因表達(dá)水平與正常人相比均有升高：MGUS 48%，SMM 67%，MM 63%，正常漿細(xì)胞(normal plasma cells，NPCs)5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；其中，MM患者的升高水平較為明顯，且常與高增生度和t(4；14)(p16；q32)染色體異位相伴發(fā)生，二者均屬于高危因素，提示預(yù)后不良。

Broyl等[19]搜集320例初治MM患者的骨髓標(biāo)本，通過基因表達(dá)譜聚類分析方法發(fā)現(xiàn)有9例患者PRL-3表達(dá)明顯升高，且無(wú)法歸入U(xiǎn)AMS骨髓瘤分型系統(tǒng)的7個(gè)亞型中，因此命名其為PRL-3型。綜合以上信息，提示PRL-3可能與骨髓瘤細(xì)胞增殖及疾病危險(xiǎn)分級(jí)及預(yù)后有一定的聯(lián)系，但尚不明確。

多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-21、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和胰高血糖素等能夠誘導(dǎo)PRL-3在多種骨髓瘤細(xì)胞系中的表達(dá)。在骨髓瘤INA-6細(xì)胞系中，通過IL-6誘導(dǎo)PRL-3表達(dá)，可引起細(xì)胞周期分布發(fā)生變化，G2/M期細(xì)胞增多；而PRL-3通過調(diào)節(jié)Src-家族酪氨酸激酶(Src-family tyrosine kinase，SFK)，如Src、LYN、HCK的總水平和活化水平，導(dǎo)致抗凋亡蛋白Mcl-1表達(dá)升高，進(jìn)而抑制骨髓瘤細(xì)胞凋亡；下調(diào)PRL-3表達(dá)或PRL-3抑制劑會(huì)使Mcl-1表達(dá)下調(diào)，同時(shí)蛋白酶caspase-9、caspase-3和ADP-核糖聚合酶含量升高，啟動(dòng)自然凋亡信號(hào)通路[20]?；|(zhì)細(xì)胞衍化因子1α(stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α)是介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子之一，但在OH-2、INA-6、ANBL-6、RPMI-8226和U266等骨髓瘤細(xì)胞系中并未發(fā)現(xiàn)SDF-1α能夠誘導(dǎo)PRL-3的表達(dá)，有意思的是，在INA-6細(xì)胞系中下調(diào)PRL-3表達(dá)，卻可以明顯抑制SDF-1α介導(dǎo)的骨髓瘤細(xì)胞的遷移，提示我們SDF-1α可能在PRL-3信號(hào)下游介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的遷移[18]。由此可見，PRL-3能夠影響骨髓瘤細(xì)胞的增殖、凋亡及遷移過程。

進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)IL-6誘導(dǎo)條件下，過表達(dá)prl-3仍可通過促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(singnal transclucer and activaror of transcription 3，STAT3)去磷酸化過程及激活SFK，提高骨髓瘤細(xì)胞的存活率，抑制細(xì)胞的凋亡[21]。綜上所述，PRL-3和SFKs是骨髓瘤細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)，可能為治療多發(fā)性骨髓瘤的潛在靶標(biāo)。

3.2PRL-3在急性髓系白血病中的作用 在急性髓系白血病研究中，PRL-3的高表達(dá)被認(rèn)為與疾病的預(yù)后相關(guān)。Park等[22]在內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的FMS樣酪氨酸激酶 3(internal tandem duplication of FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3-ITD)突變陽(yáng)性的AML病人中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3可以通過Src通路誘導(dǎo)STAT5活化，后者可與prl-3啟動(dòng)子結(jié)合， 誘導(dǎo)prl-3的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，這被認(rèn)為與FLT3-ITD突變介導(dǎo)的不良預(yù)后相關(guān)。而Qu等[23]證實(shí)，PRL-3在112例FLT3-ITD突變陰性的AML患者中同樣可作為獨(dú)立的預(yù)后因素，通過STAT5及AKT通路介導(dǎo)AML患者耐藥性的產(chǎn)生。另外，白血病的發(fā)生與染色體的部分缺失及相關(guān)基因的丟失有關(guān)，最近有研究通過利用逆轉(zhuǎn)錄病毒尋找甲基化病毒插入位點(diǎn)(methylated viral integration sites，mVIS)， 以檢測(cè)基因缺失的方法，發(fā)現(xiàn)prl-3是一個(gè)Haplo-insufficient基因，可能作為人類急性髓系白血病的不良預(yù)后指標(biāo)之一[24]。

在作用機(jī)制方面，高表達(dá)的PRL-3能夠影響ERK/JNK信號(hào)途徑，提高細(xì)胞內(nèi)c-Jun的含量，后者作為癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1(activator protein 1，AP-1)的重要組成部分，與腫瘤形成密切相關(guān)[22]。最新研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3還可上調(diào)JMJD2C組蛋白脫甲基酶，從而抑制乙?；M蛋白H3K9與Leo1基因啟動(dòng)子的結(jié)合，解除其抑制效應(yīng)，增強(qiáng)Leo1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；Leo1作為RNA聚合酶II復(fù)合物部分之一，可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子SOX的表達(dá)影響腫瘤的發(fā)生[25]。 Zhou等[26]發(fā)現(xiàn)在過表達(dá)prl-3的AML細(xì)胞系TF1-hPRL3中，RNA結(jié)合蛋白LIN28B的表達(dá)顯著升高，后者作為一種重要的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，通過抑制miRNA let-7家族促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖。另外，已證實(shí)STAT3可結(jié)合在prl-3啟動(dòng)子的-201～-210區(qū)域，誘導(dǎo)prl-3基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[27]。PRL-3在急性髓系白血病中的高表達(dá)還被認(rèn)為與白血病細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期分布、凋亡及髓外浸潤(rùn)有一定聯(lián)系[23]。

3.3PRL-3在其它類型白血病中的作用 Zhou等[28]在慢性粒細(xì)胞白血病的伊馬替尼耐藥患者中，發(fā)現(xiàn)PRL-3蛋白表達(dá)呈持續(xù)升高；在加入BCR-ABL抑制劑(伊馬替尼)后，非耐藥的CML細(xì)胞株內(nèi)p-CrkL(一種BCR-ABL激酶的標(biāo)志)、 p-STAT3、p-STAT5以及PRL-3的蛋白水平均減少；而在CML耐藥細(xì)胞株中未觀測(cè)到上述標(biāo)志物的變化，且PRL-3的蛋白水平在高濃度(10 μmol/L)伊馬替尼作用下不降反升[28]。與此類似的是，利用DNA微陣列方法分析37例BCR-ABL陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病患者及17例陰性患者的基因發(fā)現(xiàn)，prl-3基因的表達(dá)在BCR-ABL陽(yáng)性患者中有25倍升高，提示prl-3基因的表達(dá)可能與bcr-abl基因相關(guān)[29]，這說明PRL-3與BCR-ABL之間有可能存在的信號(hào)通路，共同影響腫瘤的形成和進(jìn)展。

4 PRL-3是潛在的腫瘤靶向作用位點(diǎn)之一

在PRL-3小分子抑制劑的開發(fā)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，多種從自然植物中提取的小分子抑制劑在細(xì)胞水平表現(xiàn)出了潛在的價(jià)值，如從紅豆杉幼枝的甲醇提取物中分離出的2種雙黃素及茜草根中提取的蒽醌類化合物(以大黃素為代表)[30- 31]，但其具體作用機(jī)制及副作用尚需進(jìn)一步研究。其次，多種羅丹寧(2-硫代-4-噻唑烷酮)衍生物在體外實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)對(duì)PRL-3有抑制作用。其中，BR-1作為一種亞芐基羅丹寧衍生物，能夠在體外抑制高表達(dá)PRL-3的小鼠黑色素瘤細(xì)胞增殖[32]；CG-707也是其后開發(fā)的羅丹寧衍生物之一，它能夠逆轉(zhuǎn)PRL-3過表達(dá)細(xì)胞中EMT標(biāo)記蛋白如E-cadherin和Snail的表達(dá)，證實(shí)了其對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移、擴(kuò)散的抑制作用[33]。 另外，噻吩并吡喃酮被認(rèn)為能夠在體外特異性地抑制PRL磷酸酶家族的表達(dá)，它是通過誘導(dǎo)信號(hào)分子p130Cas的切割，從而抑制腫瘤細(xì)胞在瓊脂中的錨定依賴性生長(zhǎng)、破壞細(xì)胞-基質(zhì)相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，且其未通過p53信號(hào)通路介導(dǎo)，這與依托泊苷有顯著不同[34]；而其通過光活化獲得的新型抑制劑——亞氨基噻吩并吡啶二酮，則具有更好的溶液穩(wěn)定性[35]。

降低PRL-3表達(dá)的另一種方案則是研制特異性的抗體阻斷PRL-3。 Thura等[36]研究探討了PRL-3在胃癌臨床樣本中的表達(dá)及其人源化抗體PRL3-zumab對(duì)PRL-3陽(yáng)性胃癌的治療價(jià)值， 裸鼠模型研究顯示，PRL3-zumab單藥治療效果優(yōu)于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil， 5-FU)單藥治療或二者聯(lián)合的治療效果；且相比于5-FU，PRL3-zumab幾乎對(duì)白細(xì)胞數(shù)量沒有影響；同時(shí)，PRL3-zumab也可以有效預(yù)防PRL-3 陽(yáng)性的胃癌復(fù)發(fā)。在機(jī)制上，可能與PRL-3抗原分泌到細(xì)胞外后與PRL3-zumab靶向結(jié)合，募集免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞有關(guān)。這項(xiàng)研究對(duì)PRL-3靶向藥物的應(yīng)用具有重要意義。

總之，PRL-3在多發(fā)性骨髓瘤和急性髓系白血病中被認(rèn)為與疾病的不良預(yù)后相關(guān)，慢性粒細(xì)胞白血病患者對(duì)伊馬替尼的耐藥也與PRL-3的高表達(dá)有關(guān)。PRL-3在急性髓系白血病中被認(rèn)為是FLT3的下游信號(hào)分子；PRL-3可通過影響SFK家族的活性，或通過增加諸如c-Jun和Leo1等信號(hào)分子的表達(dá)，影響MM和AML的發(fā)生發(fā)展。PRL-3在惡性血液病中的研究逐步擴(kuò)大加深，其涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也在進(jìn)一步探索中。PRL-3有望作為新的治療靶點(diǎn)，為血液腫瘤的診斷、預(yù)后分級(jí)以及耐藥患者的治療提供一條新的思路。

[1] Saha S, Bardelli A, Buckhaults P, et al. A phosphatase associated with metastasis of colorectal cancer[J]. Science, 2001, 294(5545):1343-1346.

[2] Zhang ZY. Protein-tyrosine phosphatases: biological function, structural characteristics, and mechanism of catalysis[J]. Crit Rev Biochem Mol Biol, 1998, 33(1):1-52.

[3] Forte E, Orsatti L, Talamo F, et al. Ezrin is a specific and direct target of protein tyrosine phosphatase PRL-3[J]. Biochim Biophys Acta, 2008, 1783(2):334-344.

[4] Lian S, Meng L, Xing X, et al. PRL-3 promotes cell adhesion by interacting with JAM2 in colon cancer[J]. Oncol Lett, 2016, 12(3):1661-1666.

[5] Maacha S, Anezo O, Foy M, et al. Protein tyrosine phosphatase 4A3 (PTP4A3) promotes human uveal melanoma aggressiveness through membrane accumulation of matrix metalloproteinase 14 (MMP14)[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2016, 57(4):1982-1990.

[6] 褚忠華， 劉 璐， 來 偉， 等. 受翻譯調(diào)節(jié)的腫瘤蛋白在PRL-3促進(jìn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移中的作用[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2011, 27(10):1907-1912.

[7] Zhang C, Tian W, Meng L, et al. PRL-3 promotes gastric cancer migration and invasion through a NF-κB-HIF-1α-miR-210 axis[J]. J Mol Med (Berl), 2016, 94(4):401-415.

[8] 徐 倩， 趙亞玲， 付建珠， 等. AG490對(duì)HEL細(xì)胞VEGF和HIF-1α表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2015, 31(12):2158-2163.

[9] Liu Y, Zheng P, Liu Y, et al. An epigenetic role for PRL-3 as a regulator of H3K9 methylation in colorectal cancer[J]. Gut, 2013, 62(4):571-581.

[10] Lian S, Meng L, Liu C, et al. PRL-3 activates NF-κB signaling pathway by interacting with RAP1[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 430(1):196-201.

[11] Gari HH, Degala GD, Lucia MS, et al. Loss of the oncogenic phosphatase PRL-3 promotes a TNF-R1 feedback loop that mediates triple-negative breast cancer growth[J]. Oncogenesis, 2016, 5(8):e255.

[12] Zheng P, Meng HM, Gao WZ, et al. Snail as a key regulator ofPRL-3 gene in colorectal cancer[J]. Cancer Biol Ther, 2011, 12(8):742-749.

[13] Ren S, Zhou Y, Fang X, et al. PRL-3 is involved in estrogen- and IL-6-induced migration of endometrial stromal cells from ectopic endometrium[J]. Reprod Sci, 2016, 24(1):124-132.

[14] Wang H, Vardy LA, Tan CP, et al. PCBP1 suppresses the translation of metastasis-associated PRL-3 phosphatase[J]. Cancer Cell, 2010, 18(1):52-62.

[15] Xing C, Lu XX, Guo PD, et al. Ubiquitin-specific protease 4-mediated deubiquitination and stabilization of PRL-3 is required for potentiating colorectal oncogenesis[J]. Cancer Res, 2016, 76(1):83-95.

[16] Li Z, Zhang G, Li D, et al. Methylation-associated silencing of miR-495 inhibit the migration and invasion of human gastric cancer cells by directly targeting PRL-3[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 456(1):344-350.

[17] Schwering I, Br?uninger A, Distler V, et al. Profiling of Hodgkin’s lymphoma cell line L1236 and germinal center B cells: identification of Hodgkin’s lymphoma-specific genes[J]. Mol Med, 2003, 9(3-4):85-95.

[18] Fagerli UM, Holt RU, Holien T, et al. Overexpression and involvement in migration by the metastasis-associated phosphatase PRL-3 in human myeloma cells[J]. Blood, 2008, 111(2):806-815.

[19] Broyl A, Hose D, Lokhorst H, et al. Gene expression profiling for molecular classification of multiple myeloma in newly diagnosed patients[J]. Blood, 2010, 116(14):2543-2553.

[20] Slordahl TS, Abdollahi P, Vandsemb EN, et al. The phosphatase of regenerating liver-3 (PRL-3) is important for IL-6-mediated survival of myeloma cells[J]. Oncotarget, 2016, 7(19):27295-27306.

[21] Abdollahi P, Vandsemb EN, Hjort MA, et al. Src family kinases are regulated in multiple myeloma cells by phosphatase of regenerating liver-3[J]. Mol Cancer Res, 2017, 15(1):69-77.

[22] Park JE, Yuen HF, Zhou JB, et al. Oncogenic roles of PRL-3 in FLT3-ITD induced acute myeloid leukaemia[J]. EMBO Mol Med, 2013, 5(9):1351-1366.

[23] Qu S, Liu B, Guo X, et al. Independent oncogenic and therapeutic significance of phosphatase PRL-3 in FLT3-ITD-negative acute myeloid leukemia[J]. Cancer, 2014, 120(14):2130-2141.

[24] Beekman R, Valkhof M, Erkeland SJ, et al. Retroviral integration mutagenesis in mice and comparative analysis in human AML identify reduced PTP4A3 expression as a prognostic indicator[J]. PLoS One, 2011, 6(10):e26537.

[25] Chong PS, Zhou J, Cheong LL, et al. LEO1 is regulated by PRL-3 and mediates its oncogenic properties in acute myelogenous leukemia[J]. Cancer Res, 2014, 74(11):3043-3053.

[26] Zhou J, Chan ZL, Bi C, et al. LIN28B activation by PRL-3 promotes leukemogenesis and a stem cell-like transcriptional program in AML[J]. Mol Cancer Res, 2017, 15(3):294-303.

[27] Zhou J, Chong PS, Lu X, et al. Phosphatase of regenerating liver-3 is regulated by signal transducer and activator of transcription 3 in acute myeloid leukemia[J]. Exp Hematol, 2014, 42(12):1041-1052.

[28] Zhou J, Cheong L, Liu SC, et al. The pro-metastasis tyrosine phosphatase, PRL-3 (PTP4A3), is a novel mediator of oncogenic function of BCR-ABL in human chronic myeloid leukemia[J]. Mol Cancer, 2012, 11:72.

[29] Juric D, Lacayo NJ, Ramsey MC, et al. Differential gene expression patterns and interaction networks in BCR-ABL-positive and -negative adult acute lymphoblastic leukemias[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(11):1341-1349.

[30] Moon MK, Han YM, Lee YJ, et al. Inhibitory activities of anthraquinones from Rubia akane on phosphatase regenerating liver-3[J]. Arch Pharm Res, 2010, 33(11):1747-1751.

[31] Han YM, Lee SK, Jeong DG, et al. Emodin inhibits migration and invasion of DLD-1 (PRL-3) cells via inhibition of PRL-3 phosphatase activity[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22(1):323-326.

[32] Ahn JH, Kim SJ, Park WS, et al. Synthesis and biological evaluation of rhodanine derivatives as PRL-3 inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(11):2996-2999.

[33] Min G, Lee SK, Kim HN, et al. Rhodanine-based PRL-3 inhibitors blocked the migration and invasion of metastatic cancer cells[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23(13):3769-3774.

[34] Daouti S, Li WH, Qian H, et al. A selective phosphatase of regenerating liver phosphatase inhibitor suppresses tumor cell anchorage-independent growth by a novel mechanism involving p130Cas cleavage[J]. Cancer Res, 2008, 68(4):1162-1169.

[35] Salamoun JM, McQueeney KE, Patil K, et al. Photooxygenation of an amino-thienopyridone yields a more potent PTP4A3 inhibitor[J]. Org Biomol Chem, 2016, 14(27):6398-6402.

[36] Thura M, Al-Aidaroos AQ, Yong WP, et al. PRL3-zu-mab, a first-in-class humanized antibody for cancer therapy[J]. JCI Insight, 2016, 1(9):e87607.