酒石酸美托洛爾對(duì)社區(qū)慢性心力衰竭病人血清炎性因子及心功能的影響

，，

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是大多數(shù)心臟疾病的終末階段。長(zhǎng)期高血壓、冠心病等使血液輸出量長(zhǎng)期減少，在神經(jīng)體液機(jī)制、交感- 腎上腺素能系統(tǒng)的調(diào)控下，心室重塑逐漸形成，病人心功能下降[1]。強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管是治療慢性心力衰竭的傳統(tǒng)方法，能改善病人生活質(zhì)量，但不能阻止心室重塑的進(jìn)展及改善預(yù)后。β- 受體阻斷劑酒石酸美托洛爾可阻斷心衰時(shí)過(guò)度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，延緩心肌病變，減少靶器官損害[2- 3]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較多，本研究采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，探討酒石酸美托洛爾對(duì)社區(qū)慢性心力衰竭病人心功能及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年9月—2015年8月經(jīng)醫(yī)院確診、治療后達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心隨診的130例慢性心力衰竭病人為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各65例。觀察組男35例，女30例；年齡63歲～89歲(74.73歲±5.78歲)；冠心病24例，高血壓心臟病20例，風(fēng)濕性心臟病13例，擴(kuò)張性心臟病8例；紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)29例，Ⅳ級(jí)15 例。對(duì)照組男36例，女29例；年齡64歲～88歲(74.52歲±5.79歲)；冠心病23例，高血壓心臟病21例，風(fēng)濕性心臟病14例，擴(kuò)張性心臟病7例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)29例，Ⅳ級(jí)14例。兩組病人性別、年齡、病情、NYHA心功能分級(jí)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合陳灝珠《心臟病學(xué)》第5版[4]中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡63歲～89歲；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知研究事項(xiàng)后均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重腦部、肝臟和腎臟疾病的病人；血壓低于90/60 mmHg，或房室傳導(dǎo)阻滯病人；預(yù)激綜合征病人；對(duì)酒石酸美托洛爾過(guò)敏或使用禁忌的病人。

1.3 方法 兩組病人均應(yīng)用正性肌力藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、擴(kuò)血管藥物等常規(guī)治療。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用口服酒石酸美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格25 mg)，初始劑量為6.25 mg，2次/日，若病人無(wú)不適，根據(jù)耐受情況可逐漸增加劑量，最大劑量為25 mg。一旦出現(xiàn)服藥后靜息心率<50次/min，或收縮壓≤90 mmHg，或心衰加重，則應(yīng)及時(shí)減量。兩組病人療程均為3月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清炎性因子 治療前、治療3個(gè)月后采集病人空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取血清，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司AU全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞介素- 1 (interleukin- 1，IL- 1)、白細(xì)胞介素- 6 (interleukin- 6，IL- 6)、腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor- α，TNF- α)含量，檢測(cè)方法：酶聯(lián)免疫吸附法，所有試劑均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.2 心功能 治療前，治療3個(gè)月后，測(cè)量?jī)山M靜息心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。采用美國(guó)HP- 5500型超聲診斷儀測(cè)定左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end- diastolic，LVED)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular reject fraction，LVEF)，重復(fù)測(cè)量3次取平均值。

1.4.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組在治療期間出現(xiàn)頭暈、疲倦無(wú)力、肝功能異常、腎功能異常、血糖升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：心功能改善2級(jí)或以上，心力衰竭臨床癥狀和體征明顯改善；有效：心功能改善1級(jí)，心力衰竭臨床癥狀及體征部分改善；無(wú)效：心功能無(wú)改善，心力衰竭臨床癥狀及體征無(wú)緩解或者更加嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效 觀察組顯效32例，有效29例，有效率93.85%，明顯高于對(duì)照組的75.38%(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組慢性心力衰竭病人臨床療效比較 例(%)

2.2 血清炎性因子 治療前，兩組血清IL- 1等含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組血清IL- 1等含量均明顯降低，觀察組血清IL- 1、IL- 6、TNF- α等含量均明顯低于對(duì)照組(P<0.001)。詳見(jiàn)表2。

組別n時(shí)間IL-1(ng/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)觀察組65治療前82.02±8.65153.06±20.12350.21±42.12治療后35.21±4.2174.32±8.23145.36±16.25t值37.55429.20336.583P0.0010.0010.001對(duì)照組65治療前81.98±9.02152.85±22.14349.65±44.21治療后57.01±6.1298.65±10.25216.36±22.54t值18.46917.91121.655P0.0010.0010.001t值組間治療后23.66114.92220.600P0.0010.0010.001

2.3 心功能相關(guān)指標(biāo) 治療前，兩組病人HR，SBP，DBP，LVED，LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后，兩組均明顯改善，觀察組HR，SBP，DBP，LVED均明顯低于對(duì)照組，LVEF明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別n時(shí)間HR(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)LVED(d/mm)LVEF(%)觀察組65治療前98.34±12.61148.65±16.3096.61±7.546.49±0.7231.84±5.10治療后70.66±7.29112.34±10.2470.81±5.266.01±0.5947.25±6.24t值15.32115.20822.6264.15715.416P0.050.050.050.050.05對(duì)照組65治療前98.18±12.58147.75±16.2397.05±7.606.48±0.6431.29±5.12治療后82.31±7.47126.53±12.2183.03±6.386.24±0.6141.21±6.09t值8.7458.42311.3912.18910.052P0.050.050.050.050.05t值組間治療后9.0007.17911.9152.1855.585P0.050.050.050.050.05

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療期間均有頭暈、疲倦無(wú)力、肝功能異常、腎功能異常、血糖升高等不良反應(yīng)發(fā)生，且均為輕度，兩組不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組慢性心力衰竭病人不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至終末期的重要病理生理狀態(tài)，病死率極高，1年病死率為30%[6]。改善慢性心力衰竭病人的臨床癥狀和體征，可提高生存質(zhì)量，但延緩心肌病變的進(jìn)展才是改善預(yù)后，延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵[7]。慢性心力衰竭的常規(guī)用藥有洋地黃類正性肌力藥、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑，以及腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑，根據(jù)病人病情緩急可適當(dāng)使用血管擴(kuò)張劑。傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管治療只能改善癥狀，但不能阻止疾病的進(jìn)展。β受體阻滯劑因具有負(fù)性肌力作用，過(guò)去被禁用于心功能較差，尤其是收縮性心力衰竭的病人。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng)的過(guò)度興奮和RAAS的過(guò)度激活，減少兒茶酚胺的釋放，減輕心臟前后負(fù)荷，保護(hù)心肌，同時(shí)β受體阻滯劑還有降低心肌耗氧量的作用，減輕心臟對(duì)氧的需求，有利于心肌細(xì)胞修復(fù)，延緩心室重構(gòu)[8- 9]。

相關(guān)研究表明，血清細(xì)胞因子異常表達(dá)在慢性心力衰竭病人病理、生理以及發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，血清IL- 1，IL- 6，TNF- α對(duì)心肌灌注產(chǎn)生明顯的負(fù)性影響，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大與纖維化，加劇心肌細(xì)胞凋亡與壞死[10]，其中IL- 6，TNF- α還被作為判斷慢性心力衰竭病人病情嚴(yán)重程度、預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。酒石酸美托洛爾(倍他樂(lè)克)是一種β1受體選擇性阻滯劑，其作用部位主要是心肌，能減少對(duì)心肌平滑肌的影響，是慢性心力衰竭病人最常使用的β受體阻滯劑。其負(fù)性變時(shí)、變力作用，以及降低耗氧量的作用，能減慢心率，增加心臟射血功能，有利于改善心功能及機(jī)體缺氧癥狀[12]。吳雷等[13]對(duì)美托洛爾與比索洛爾舒張性心力衰竭病人的比較研究顯示，兩種藥物均可降低病人血清IL- 1，IL- 6，TNF- α表達(dá)水平。本研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，這也可以從兩組HR，SBP，DBP，LVED，LVEF比較中得到證實(shí)。

慢性心力衰竭病人常因合并室性心律失常(VA)引起心臟事件發(fā)生，增加再住院率。胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療能顯著減少及降低慢性心力衰竭合并室性心律失常的發(fā)生率[14]，其作用機(jī)制可能是胺碘酮糾正異位心率，使用酒石酸美托洛爾的病人心功能顯著改善后，病人呼吸困難、心慌的癥狀和體征亦隨之改善有關(guān)[15]。本研究中，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道[16- 17]。

慢性心力衰竭病人多見(jiàn)于中老年人群，常合并多種慢性基礎(chǔ)性疾病，服用種類及數(shù)量較多，如服藥過(guò)程中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，常影響治療依從性及療效。江洪等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)慢性心力衰竭并室性心律失常療效和安全性的Meta分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用美托洛爾治療慢性心力衰竭并室性心律失常的療效優(yōu)于單用胺碘酮，能降低心臟不良事件和再住院發(fā)生率，且不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究中，兩組治療期間頭暈等不良反應(yīng)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示酒石酸美托洛爾治療CHF具有較高的安全性。

本研究結(jié)果表明，酒石酸美托洛爾有助于緩解慢性心力衰竭病人炎癥狀態(tài)，改善心功能，提高治療效果，且安全性值得肯定。本研究的局限性在于樣本對(duì)象均來(lái)自同一家醫(yī)院，且缺乏對(duì)酒石酸美托洛爾治療可能作用機(jī)制的深入分析，可能會(huì)影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待于今后擴(kuò)大樣本做進(jìn)一步的研究。

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