紅藍(lán)光聯(lián)合口服藥物治療痤瘡的Meta分析

于麗源，張 瑤，劉 堅(jiān)，方險(xiǎn)峰

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院皮膚病與性病科 廣西 南寧 530000）

痤瘡是一種最常見的發(fā)生于毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病[1]，各年齡段人群均可患病，但常見于青少年。其發(fā)病主要涉及四大因素，痤瘡丙酸桿菌感染、雄激素增多、皮脂溢出增多、毛囊皮脂腺開口處過度角化等。研究表明，痤瘡還是一種多基因遺傳病，與精神、生理、環(huán)境、飲食等相關(guān)，進(jìn)食辛辣食物、高脂高蛋白飲食、接觸放射線、油性皮膚、痤瘡家族史是其發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。

目前，治療痤瘡的方法眾多，治療原則主要以殺菌、消炎、去脂、溶解角質(zhì)及調(diào)節(jié)激素水平為主。治療痤瘡的一線方法是常規(guī)的局部治療和口服藥物。然而，許多藥物都對(duì)患者起到部分或短期作用或有嚴(yán)重的副作用，且易復(fù)發(fā)。近年來，隨著皮膚病光電治療的迅速發(fā)展，紅藍(lán)光照射已普遍用于治療痤瘡，且其治療效果好，不良反應(yīng)少。光療已成為痤瘡的替代療法，有其自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。一般來說，在高劑量情況下，紅光會(huì)導(dǎo)致皮脂腺的抑制或破壞，藍(lán)光因抗炎作用從而能有效改善痤瘡，從而使其達(dá)到臨床上的緩解[2]。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)紅藍(lán)光照射聯(lián)合口服藥物治療痤瘡的療效，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究設(shè)計(jì)：紅藍(lán)光照射與口服藥物聯(lián)合治療和單純口服藥物治療痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否實(shí)施盲法均納入。

1.1.2 研究對(duì)象：臨床診斷為痤瘡的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組采用單純口服藥物治療，實(shí)驗(yàn)組在相同口服藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合紅藍(lán)光照射治療。

1.1.4 結(jié)果指標(biāo): 評(píng)價(jià)指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療后的有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：療效指數(shù)=(治療前GAGS綜合分值－治療后GAGS綜合分值)/治療前GAGS綜合分值×100%。基本痊愈：皮損基本消退，療效指數(shù)＞90%；顯效：皮損明顯消退，療效指數(shù)60%～90%；好轉(zhuǎn)：皮損有所消退，療效指數(shù)20%～60%；無效：皮損消退很少、無改變或加重，療效指數(shù)＜20%。有效率以基本痊愈+顯效計(jì)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象未明確診斷為痤瘡患者；②文獻(xiàn)不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組無均衡可比性；④口服藥物為成分不明的自擬方劑或者院內(nèi)制劑等；⑤未采用有效率作為臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.3 檢索策略：以“痤瘡”、“紅藍(lán)光”為檢索詞，中文檢索式為：痤瘡AND紅藍(lán)光，分別檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，采用主題檢索結(jié)合自由檢索的方式檢索，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2017年7月。對(duì)納入研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分，所有檢索采用主題詞［MEDLINE（MeSH）］與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

1.4 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照事先設(shè)計(jì)好的資料提取表，取以下信息，包括：試驗(yàn)基本情況、納入患者數(shù)量、干預(yù)措施、有效率等。質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)用Jadad方法，包括隨機(jī)分配方法、是否采用盲法、退出與失訪等情況，總分≤2分者為低質(zhì)量文章，≥3分者為高質(zhì)量文章。收集到的文獻(xiàn)，分別由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文等已確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不同意見通過討論解決或經(jīng)第三人裁定。

1.5 資料統(tǒng)計(jì)分析：采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。分類變量資料采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，數(shù)值變量資料采用均數(shù)差值（MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型(fi xed effects model)對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%），分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)進(jìn)行分析。如兩組間異質(zhì)性過大則應(yīng)考慮放棄Meta分析，僅進(jìn)行定性描述分析。分析結(jié)果采用森林圖表示，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：按照檢索策略和資料收集方法，共搜索到紅藍(lán)光聯(lián)合藥物治療尋常性痤瘡相關(guān)文獻(xiàn)64篇，文獻(xiàn)中所涉及的時(shí)間跨度從建庫至2017年7月。進(jìn)一步閱讀全文，排除口服藥物同時(shí)合并用其他外用藥物治療、物理治療或光動(dòng)力療法等，排除未使用有效率作為結(jié)局指標(biāo)等，最后納入11篇文獻(xiàn)，共涉及1 040例患者，其中對(duì)照組530例，實(shí)驗(yàn)組510例，并將納入的11篇文獻(xiàn)采用Jadad表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

表1 紅藍(lán)光聯(lián)合口服藥物治療座瘡納入文獻(xiàn)情況及Jadad評(píng)分

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組有效率比較：見圖1。11個(gè)研究比較了紅藍(lán)光聯(lián)合口服藥物治療痤瘡和單純口服藥物治療痤瘡的有效率，其中實(shí)驗(yàn)組530例，對(duì)照組510例，有效治療結(jié)果分別為457例和342例，占各組總數(shù)的86.23%和67.06%。各資料之間具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=4.41，P=0.93，I2=0%），因此，合并效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量估計(jì)：OR合并=3.25，其95% CI為2.37～4.46，顯著性檢驗(yàn)Z=7.31，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療尋常性痤瘡后的有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，紅藍(lán)光聯(lián)合口服藥物治療痤瘡明顯優(yōu)于單純使用口服藥物。

2.3.2 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)：見圖2。筆者對(duì)納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，11個(gè)研究的有效率的漏斗圖分布圖形左右基本對(duì)稱，說明發(fā)表性偏倚不明顯，對(duì)合并效應(yīng)量的影響可以忽略，結(jié)果具有可靠性。

圖1 紅藍(lán)光聯(lián)合治療組與對(duì)照組治療后有效率比較的Meta分析森林圖

圖2 紅藍(lán)光聯(lián)合治療組與對(duì)照組治療后有效率比較的Meta分析漏斗圖

3 討論

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，紅藍(lán)光治療作為運(yùn)用高純度高功率的可見光照射的物理療法，已普遍應(yīng)用于治療痤瘡。Jung等[16]研究探討了415nm藍(lán)光和630nm紅光對(duì)人體脂質(zhì)生產(chǎn)效率的影響。發(fā)現(xiàn)415nm的藍(lán)色光抑制了細(xì)胞增殖，630nm紅光可以有效抑制皮脂的產(chǎn)生，對(duì)痤瘡產(chǎn)生了有益影響。在Kwon[17]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究用紅藍(lán)光設(shè)備對(duì)痤瘡進(jìn)行治療，以415nm的藍(lán)光和630nm的紅光照射患者的額頭和臉頰，發(fā)現(xiàn)炎癥性和非炎癥性的痤瘡病變分別減少了77%和54%。且發(fā)現(xiàn)皮脂的輸出減少，炎癥細(xì)胞的減少和皮脂腺的縮小，IL-8、IL-1、基質(zhì)金屬蛋白-9、胰島素樣生長因子受體也同時(shí)減少，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床結(jié)果有一定的相關(guān)性，并且在一定程度上闡明了相關(guān)的分子機(jī)制。415nm藍(lán)光主要作用于尋常性痤瘡丙酸桿菌代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性卟啉，產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)，使其變?yōu)椴环€(wěn)定的單態(tài)氧，快速破壞痤瘡丙酸桿菌，致細(xì)菌死亡來抑制痤瘡的炎癥反應(yīng)。630nm紅光可以加速血液的流動(dòng)，刺激細(xì)胞的分泌代謝，促進(jìn)真皮膠原蛋白合成，起到修復(fù)受損皮膚的作用[18]。它作為一種新型物理療法，避免了口服藥物，如抗生素導(dǎo)致的皮膚菌群失調(diào)；外用藥物，如維A酸類造成的皮膚刺激反應(yīng)等副作用，能夠在不損傷患者皮膚的基礎(chǔ)上，減少炎癥和預(yù)防痤瘡瘢痕的形成，提高治療效果。

本文Meta分析全面檢索了全部中文數(shù)據(jù)庫截止到2017年7月發(fā)表的關(guān)于紅藍(lán)光治療痤瘡的相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，為紅藍(lán)光聯(lián)合口服藥物治療痤瘡提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。結(jié)果共納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1 040例患者滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。通過對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，有效治療率分別是86.23%和67.06%，說明在口服藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合加用紅藍(lán)光照射治療可以提高疾病治療的有效率。紅藍(lán)光聯(lián)合外用藥治療痤瘡有效率的合并檢驗(yàn)分析結(jié)果為：Z=7.31，P＜0.00001，合并后的OR值為3.25，95%的可信區(qū)間2.37～4.46，提示紅藍(lán)光聯(lián)合外用藥是治療座瘡的一種有效方法。

由于本次研究納入的研究文章只有中文文獻(xiàn)，外文文獻(xiàn)未涉及，故范圍較小，研究深度和廣度有待于以后進(jìn)一步加深。納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在文中都有“隨機(jī)”字樣，但除文獻(xiàn)[5，9-10]外，均未描述具體的隨機(jī)設(shè)計(jì)方法，全部文獻(xiàn)未提及退出與失訪，未說明是否采用盲法，這些因素均對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。所以更加確切的Meta分析還有賴于更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)，以獲得最佳證據(jù)。

綜上所述，紅藍(lán)光治療痤瘡有很好的臨床效果和應(yīng)用價(jià)值，可作為聯(lián)合其他治療的重要方法。

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