亞臨床甲狀腺功能減退國內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異及與妊娠期代謝性疾病的關(guān)系

周慶調(diào) 鄭建瓊 胡雪艷 陳凌翔 許林敏 張紅萍

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的診斷仍為十分棘手的問題。我國2012年制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》指出，若以美國甲狀腺學(xué)會（ATA）提出的早孕期促甲狀腺激素（TSH）＞2.5mU/L，中晚孕期TSH＞3.0mU/L為標(biāo)準(zhǔn)[1]，我國妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的患病率高達(dá)27.8%，這意味著我國1/3的妊娠婦女存在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退。但該指南又提示國民血清TSH值較其他國家高，如果采取我國的標(biāo)準(zhǔn)，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為4.0%[2]。因此，該指南認(rèn)為ATA的診斷標(biāo)準(zhǔn)無法在我國實(shí)行[2]。為此，本研究采用不同的TSH診斷標(biāo)準(zhǔn)對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦進(jìn)行篩查，旨在探討不同TSH標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞臨床甲狀腺功能減退與妊娠期高血壓疾?。℉DCP）、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期代謝綜合征（GMS）的關(guān)系，從而指導(dǎo)臨床上對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退進(jìn)行診斷，協(xié)助妊娠期并發(fā)癥的預(yù)測及治療。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月在本院定期產(chǎn)檢并住院分娩的甲狀腺激素正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陰性的孕婦911例。按ATA標(biāo)準(zhǔn)，以血清TSH水平＞3.0mU/L的148例作為國外標(biāo)準(zhǔn)組，≤3.0mU/L的763例作為對照組。按照前述國內(nèi)指南所建議各地區(qū)建立自己的孕婦TSH參考值，將上述148例中以本院TSH的95%上限即TSH＞5.530mU/L的22例作為國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組，介于3.0～5.530mU/L的126例作為中間組。單純HDCP 110例，單純GDM 255例，GMS 65例（不包括HDCP和GDM），正常481例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用影響甲狀腺功能的藥物史；（2）既往甲狀腺疾病史及家族史；（3）TPO-Ab、甲狀腺球蛋白抗體陽性；（4）可觸及或B超可見的甲狀腺腫；（5）孕前有血糖異常、高血壓、血脂異常疾病史及治療史。

1.2 方法 參照孕婦產(chǎn)檢表，記錄孕前體質(zhì)量（妊娠前3～6個(gè)月的體質(zhì)量）、身高、孕24～28周糖耐量試驗(yàn)（OGTT）及血壓值。根據(jù)孕24～28周OGTT值及整個(gè)孕周產(chǎn)檢血壓值判斷是否存在GDM及HDCP。身高及體質(zhì)量測量以清晨空腹測量為準(zhǔn)，測量時(shí)去除鞋襪及外衣，BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），BMI為GMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，有助于明確或排除GMS的診斷。同時(shí)記錄孕婦晚孕期的TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TPO-Ab水平，以協(xié)助妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的診斷。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 GMS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會的建議[3]及Wiznitzer等[4]的研究，本研究GMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕前超重或肥胖，BMI≥25kg/m2；（2）GDM或糖尿病合并妊娠；（3）HDCP或慢性高血壓合并妊娠；（4）脂代謝異常，TG≥3.23mmol/L。具備3項(xiàng)或4項(xiàng)者即可診斷為GMS。

1.3.2 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2011年第六屆糖尿病合并妊娠國際會議上提出的75g糖耐量試驗(yàn)的正常值[5]：空腹及服糖后 1、2h的血糖值分別為 5.1、10.0和8.5mmol/L，其中任何一項(xiàng)血糖達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料為非正態(tài)分布資料，以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組、國外標(biāo)準(zhǔn)組和中間組妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率比較 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組患病率為2.4%（22/911），國外標(biāo)準(zhǔn)組患病率為 16.2%（148/911），中間組患病率為13.8%（126/911），各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組、國外標(biāo)準(zhǔn)組、中間組與對照組HDCP、GDM、GMS患病率的比較 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組、國外標(biāo)準(zhǔn)組和中間組HDCP患病率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組與對照組GDM患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；國外標(biāo)準(zhǔn)組和中間組與對照組GDM患病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組、國外標(biāo)準(zhǔn)組和中間組與對照組GMS患病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.3GDM、HDCP、GMS患者與正常者TSH值比較 GDM患者 TSH 值 M（P25，P75）為 1.82（1.35，2.40），HDCP 患者為 2.10（1.33，2.68），GMS 患者為 1.83（1.35，2.40），正常者為1.90（1.27，2.79）。GDM患者和GMS患者與正常者TSH值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.008和-1.241，均P＞0.05）；HDCP患者TSH值高于正常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.924，P＜0.01）。

表1 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組、國外標(biāo)準(zhǔn)組、中間組與對照組HDCP、GDM、GMS患病率的比較[例（%）]

3 討論

目前妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與HDCP、GDM、早產(chǎn)及胎兒智力等關(guān)系的結(jié)論不一。賀譯平等[6]根據(jù)ATA標(biāo)準(zhǔn)及國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦HDCP、早產(chǎn)等的發(fā)生率分別與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與本研究妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與HDCP患病率存在相關(guān)結(jié)果一致。目前妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與HDCP存在關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確。有研究表明下丘腦-垂體-甲狀腺軸參與了血壓的調(diào)節(jié)，亞臨床甲狀腺功能減退導(dǎo)致HDCP主要原因?yàn)樾呐帕肯陆?，外周血管阻力增加，繼發(fā)引起腎上腺素能的應(yīng)答及增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性[7-8]。亞臨床甲狀腺功能減退還可以出現(xiàn)鈉的內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常、GFR下降等改變。同時(shí)Taddei等[9]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，其釋放的舒張血管物質(zhì)——一氧化氮減少，損傷血管舒張功能，這些因素均可能參與了HDCP的發(fā)病。

至于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GDM的關(guān)系，報(bào)道多樣。汪露等[10]研究表明妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GDM無明顯關(guān)系。但Tudela等[11]研究提出TSH升高是GDM的一個(gè)危險(xiǎn)因素，TSH是預(yù)測GDM的一個(gè)必不可少的指標(biāo)。本研究國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組與對照組GDM患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而國外標(biāo)準(zhǔn)組與對照組GDM患病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組樣本量太少及本研究未校正孕婦年齡、體質(zhì)量、種族誤差有關(guān)。因此，關(guān)于TSH與GDM的相互關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。

至于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GMS的研究極少。GMS是一種獨(dú)立的妊娠期并發(fā)癥，包括肥胖超重、胰島素抵抗、GDM、脂代謝異常、HDCP等，并具有遠(yuǎn)期糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)。雖然本研究提示妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GMS患病無相關(guān)性，但與GMS的組分HDCP有一定關(guān)系，同時(shí)筆者的另一研究也表明妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與GMS的另一組分TG有關(guān)[12]。

本研究以ATA提出的晚孕期TSH＞3.0mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)[1]，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率高達(dá)16.2%；以本院TSH的95%上限即TSH＞5.530mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率為2.4%。這兩種標(biāo)準(zhǔn)妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。賀譯平等[6]研究發(fā)現(xiàn)國外標(biāo)準(zhǔn)組妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患病率為19.57%，國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組患病率為2.16%，與本研究結(jié)果相似。本研究顯示國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組及國外標(biāo)準(zhǔn)組HDCP患病率分別與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而GMS則差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在臨床上不管采用國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)還是國外標(biāo)準(zhǔn)，只要診斷為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退，HDCP患病率就會高于對照組，應(yīng)該引起產(chǎn)科同仁的重視。

本研究還分析了TSH 3.0～5.530mIU/L這部分按國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為“甲狀腺功能正常”的孕婦（即中間組），與對照組HDCP患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，按我國標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退，可能會有部分妊娠并發(fā)癥漏診的風(fēng)險(xiǎn)，但這也可能是樣本量不夠大引起的結(jié)果誤差所致，需更多大樣本的研究來指導(dǎo)臨床。以ATA提出的國外標(biāo)準(zhǔn)，研究亞臨床甲狀腺功能減退的患病率可高達(dá)27.8%，這意味著我國1/3的妊娠婦女存在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退。因此臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注妊娠期甲狀腺功能以提高新生兒出生質(zhì)量及減少妊娠并發(fā)癥。關(guān)于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退是否該篩查的問題，醫(yī)療界還在不斷探索中。但筆者認(rèn)為由于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生率高，在孕期應(yīng)盡量普及甲狀腺功能特別是FT3、FT4、TSH的檢查，及早對無癥狀的妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退進(jìn)行識別，以提高新生兒出生質(zhì)量，減少妊娠并發(fā)癥，同時(shí)也減少孕婦遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥。另外若在妊娠期發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退，需引起重視，定期監(jiān)測血壓、血脂情況，及早發(fā)現(xiàn)HDCP等并發(fā)癥，減少其對各器官及胎兒的影響。針對未正規(guī)產(chǎn)檢的晚期發(fā)現(xiàn)的HDCP孕婦，也需檢測FT3、FT4、TSH，以便更好地控制 HDCP。

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