糖尿病腎病的藥物治療進展

張 君

（吉林省松原市中心醫(yī)院，吉林 松原138000）

糖尿病腎病的藥物治療進展

張 君

（吉林省松原市中心醫(yī)院，吉林 松原138000）

糖尿病腎病；藥物治療

糖尿病腎病是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前尚無特效療法，治療應(yīng)以預(yù)防為主，即長期有效地控制糖尿病。一般情況下如果可將血糖水平控制在正常范圍內(nèi)，再選擇適用的治療藥物，不僅可有效延緩糖尿病的進展，而且可起到保護腎臟的作用[1]。其主要藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和鈣拮抗劑、AT1受體拮抗劑類、抗凝藥與抗血栓形成藥、抗氧化劑和生長抑素類，還可采用祖國中醫(yī)學(xué)治療。

1 病因、發(fā)病機制與病理生理

糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展與多種綜合因素有關(guān)，而其中非常重要的因素即糖代謝紊亂、腎臟血流動力學(xué)發(fā)生變化及遺傳背景等。

1.1 糖代謝紊亂

雖然糖尿病1型與2型有著不一樣的發(fā)病機制，但是其基本生化特征均為可以有持續(xù)高血糖；且有相關(guān)臨床資料證明，在糖尿病腎病發(fā)生及發(fā)展過程中，高血糖會產(chǎn)生直接作用。

1.1.1 激活多元醇代謝通路

在糖尿病高糖條件下，細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運功能失調(diào)使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平升高，它可以激活多元醇通路的關(guān)鍵酶醛糖還原酶（AR）。AR活力升高，會促使大量葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，該物質(zhì)極性非常強，無法自由通過細(xì)胞膜，因此細(xì)胞內(nèi)會積聚大量的山梨醇，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)高滲狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)會滲入大量細(xì)胞液，導(dǎo)致水腫，進而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

1.1.2 蛋白激酶C

蛋白激酶C（PKC）屬于蛋白激酶，很多種激素、生長因子及神經(jīng)遞質(zhì)均能將其激活，一旦蛋白激酶C被激活，就會產(chǎn)生多種生物效應(yīng)，包括短期效應(yīng)與長期效應(yīng)，其中激素神經(jīng)遞質(zhì)、釋放多種細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)運離子通道、營養(yǎng)物質(zhì)代謝、細(xì)胞的興奮收縮偶聯(lián)、炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)等均為短期效應(yīng)；而表達參與基因調(diào)節(jié)、合成蛋白質(zhì)、細(xì)胞的增殖與分化等均為長期效應(yīng)[2]。大鼠的糖尿病腎病早期階段，蛋白激酶C可以起到抑制腎血流量的作用，并改善腎小球濾過率，并且具備血小板黏附、聚集及分泌功能的調(diào)節(jié)作用，對血管內(nèi)皮細(xì)胞von Wille-brand因子的生成起到刺激作用，血漿中纖溶酶原活化物抑制劑的含量及活動均可得到增加，從而形成高凝低纖溶高血黏度，最終導(dǎo)致糖尿病血管發(fā)生病變。同時PKC的激活還可通過PLA2通路產(chǎn)生前列腺素，影響腎血流量，水、鹽代謝。

1.1.3 糖基化終末產(chǎn)物

糖基化終末產(chǎn)物（AGE）可使腎小球肥大，基質(zhì)增厚，腎小球硬化。此外，AGE可通過滅活一氧化氮（NO）而影響腎臟血流動力學(xué)。

1.1.4 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白

目前已知葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）有7個同型異構(gòu)體，該物質(zhì)是腎小球系膜細(xì)胞上主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，其功能不受胰島素的調(diào)控，能主動運轉(zhuǎn)葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)，從而造成細(xì)胞損害。

1.1.5 胰島素抵抗

胰島素抵抗不僅是導(dǎo)致糖尿病的直接原因，而且是糖尿病心血管并發(fā)癥形成的基礎(chǔ)。糖尿病腎病是糖尿病的一個常見并發(fā)癥，胰島素抵抗是否參與糖尿病腎病的形成，目前的研究不多。肥胖相關(guān)性腎病是新近被人們認(rèn)識的一類腎臟疾病，其臨床表現(xiàn)為高血壓、高血脂、蛋白尿。目前認(rèn)為它是體內(nèi)存在胰島素抵抗的直接后果。高胰島素血癥不僅加重腎小球的高濾過、高灌注狀態(tài)，而且它可刺激多種細(xì)胞因子如IGF-l和IGF-2，進一步加重腎小球肥大的產(chǎn)生；增加腎小管對鈉的重吸收，導(dǎo)致水、鈉潴留和高血壓；增加腎小管對尿酸的重吸收，出現(xiàn)高尿酸血癥；刺激肝臟脂蛋白合成增加，出現(xiàn)高脂血癥，導(dǎo)致腎小球系膜病變、腎小球足突細(xì)胞的損傷和局灶節(jié)段性腎小球硬化[3]。此外，肥胖患者體內(nèi)瘦素水平增高，通過上調(diào)TGF-β的表達，加速腎小球硬化的發(fā)生。胰島淀粉樣變性是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的一個重要因素。已證實淀粉樣物的主要成分是胰淀素（amylin）。在胰島素抵抗β細(xì)胞分泌胰島素增加的同時，伴有胰淀素的大量釋放，出現(xiàn)高胰島素血癥和高胰淀素血癥。胰淀素在腎小球和腎間質(zhì)的沉積，成為腎小球結(jié)節(jié)樣病變及間質(zhì)性損傷的病因之一。

1.2 腎臟血流動力學(xué)改變糖尿病可致腎臟血流動力學(xué)發(fā)生改變，使腎小球內(nèi)出現(xiàn)高濾過，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞發(fā)生損傷。上皮細(xì)胞的損傷使細(xì)胞基質(zhì)合成增加，表現(xiàn)為系膜區(qū)增寬和腎小球基膜增厚。

1.3 細(xì)胞因素的作用

在糖尿病腎病發(fā)病機制中，細(xì)胞因子的主要作用包括：改變腎小球血流動力學(xué)，促進細(xì)胞外基質(zhì)代謝，促進細(xì)胞增殖及細(xì)胞肥大，其主要的細(xì)胞因子有TGF等。此外，在糖尿病腎病發(fā)病機制中，基因背景的作用也十分重要。糖尿病患者中，糖尿病腎病通常會表現(xiàn)出家庭聚集發(fā)生的現(xiàn)象，如糖尿病患者有高血壓家族史，則其發(fā)生糖尿病腎病的機率就會比較高；并且患者種族不同，其糖尿病腎病發(fā)病率也有所不同，由此可見，糖尿病腎病的發(fā)生與基因背景有著直接的關(guān)系。

2 主要治療藥物

2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

至今為止已有臨床研究證明不同階段的糖尿病腎病均可采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑進行漢療，比如蛋白尿陰性、微量蛋白尿及其他臨時癥狀相對較輕的糖尿病腎病。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以起到控制患者高血壓的作用，并降低尿蛋白排出，對腎功能起到有效保護作用，從而控制糖尿病腎病的進一步發(fā)展。具體而言，臨床上應(yīng)用比較多的這類藥品包括卡托普利、賴諾普利以及依那普利等。這類藥物通常會產(chǎn)生諸如血鉀濃度升高、干咳等不良反應(yīng)，孕婦慎用。

2.2 鈣拮抗劑

該類藥物在糖尿病高血壓的治療中應(yīng)用非常廣泛，是該病癥的首選藥物，不過其在糖尿病腎病防治中的作用不及ACEI?，F(xiàn)有的資料顯示，對于糖尿病腎病患者而言，鈣拮抗劑的種類不同，其影響也存在差異，這與其作用特點有直接關(guān)系。比如尼卡地平、地爾硫卓可降低尿蛋白，而硝苯地平則會加重尿蛋白等，由此可見，地爾硫卓或尼卡地平應(yīng)為糖尿病腎病患者的首選。

2.3 血管緊張素II受體拮抗藥

現(xiàn)階段臨床上血管緊張素II受體拮抗藥與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的循環(huán)以及腎局部血動力學(xué)效應(yīng)基本相似，具有降血壓、控制尿蛋白排出的作用，從而對糖尿病腎病的發(fā)展起到控制作用。常用的藥物有氯沙坦和纈沙坦。本藥對激肽無影響，無咳嗽等不良反應(yīng)。

2.4 抗氧化劑

近年臨床研究結(jié)果顯示，二?；视?蛋白激酶C通路活性會在高血糖的作用下異常增高，其可能是誘發(fā)糖尿病腎病的重要原因?？寡趸瘎┚S生素E對微血管細(xì)胞的活性會產(chǎn)生抑制作用，二?；视?蛋白激酶C的通路活性也會有所降低，對腎功能產(chǎn)生保護作用。

2.5 生長抑素類似物

早期糖尿病腎病會表現(xiàn)出腎臟肥大及腎小球高濾過等特征，而臨床報告顯示生長抑素類似物可有效減輕腎臟肥大，控制腎小球濾過率，所以在糖尿病防治中，生長抑素類似物的應(yīng)用前景十分廣闊。

2.6 調(diào)血脂藥物

由于糖尿病患者通常會發(fā)生脂代謝異常，因此會存在不同程度的高脂血癥，該癥狀會導(dǎo)致糖尿病腎病進展加速，所以對于糖尿病患者而言首要任務(wù)就是降血脂。常用的降血脂藥物包括洛伐他汀、吉非貝特、考來烯胺及多烯脂肪酸類、彈性酶等。

2.7 免疫調(diào)節(jié)劑

在糖尿病腎病發(fā)病機制中，免疫機制會產(chǎn)生作用，特別是細(xì)胞免疫，所以試用雷公藤、環(huán)孢素及腎上腺皮質(zhì)激素等對糖尿病腎病患者進行免疫調(diào)節(jié)，對促進原發(fā)病恢復(fù)有好處。

2.8 中藥治療

近年來，中醫(yī)藥治療糖尿病腎病取得了肯定的療效。常用的藥物有百令膠囊、復(fù)方丹參注射液、黃芪注射液、川芎嗪注射液等。具有改善微循環(huán)：減少尿蛋白及調(diào)節(jié)免疫的作用。

總之，用于治療糖尿病腎病的藥物很多，不過治療糖尿病腎病仍以控制血糖、血壓、選擇低蛋白飲食等措施為主，以此為基礎(chǔ)再根據(jù)患者的實際情況及藥物的實際作用性質(zhì)選擇適用藥物。

[1] 郭業(yè)新,呂冬梅.糖尿病腎病藥物治療進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2009,10(3):415-417.

[2] 劉基鳳.糖尿病腎病的藥物治療進展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2009,20 (6):355-356.

[3] 廉德勝.糖尿病腎病老年患者的藥物治療進展[J].臨床合理用藥雜志,2010,5(6):53-55.

R587.2

A

1671-8194（2013）33-0044-02