孕前BMI和孕期增重與孕期血壓水平的相關(guān)性研究

胥 芹 楊 英 藺 莉 陳業(yè)群 王 龍 彭左旗 王興宇,5 馬 旭

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(100730)；2. 國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所；3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院；4. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院；5. 北京高血壓聯(lián)盟研究所

近年來，全球肥胖問題日益突出，育齡女性超重或肥胖人數(shù)急劇增加。根據(jù)國家免費(fèi)孕前健康檢查項(xiàng)目最新的研究結(jié)果顯示，我國農(nóng)村地區(qū)20～49歲育齡女性的超重率高達(dá)24.8%，肥胖率為4.8%，并且二者均呈逐年上升趨勢(shì)[1]。肥胖是導(dǎo)致孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病以及剖宮產(chǎn)和巨大兒等不良妊娠結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素[2]，同時(shí)也能增加新生兒遠(yuǎn)期發(fā)生糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。體質(zhì)指數(shù)(BMI)是度量孕前、孕期和產(chǎn)后體重變化的重要指標(biāo)，盡管有研究報(bào)道了孕前BMI與妊娠期高血壓疾病發(fā)病相關(guān)[4]，但孕前BMI對(duì)孕期收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)水平變化的影響鮮有報(bào)道。此外，針對(duì)孕期增重這一影響妊娠結(jié)局的重要因素，既往研究表明在控制孕前體重后，孕期增重過量仍然是妊娠期高血壓疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。然而，不同孕周階段的增重變化特別是孕早期和孕中期增重對(duì)于孕期血壓水平變化影響有待于深入探討。本研究探討孕前BMI和孕早期、中期增重對(duì)孕期血壓水平變化的影響，為完善孕前優(yōu)生健康干預(yù)策略、降低高危孕產(chǎn)婦死亡風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)母嬰健康提供科學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究是以孕早期為起點(diǎn)建立的妊娠婦女雙向性隊(duì)列，納入2014年3月—2015年12月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院產(chǎn)科門診建檔并初次產(chǎn)檢的孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：漢族；20～49歲；B超檢查顯示子宮內(nèi)有妊娠囊且單胎妊娠，孕8～12周；居住在本地半年以上，研究期間內(nèi)無遷出傾向；既往無糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等慢性病史，無認(rèn)知功能障礙、癡呆或嚴(yán)重精神病。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除流產(chǎn)、死胎以及主要信息不完整的研究對(duì)象。本研究通過國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所生殖健康專業(yè)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

在研究對(duì)象入組時(shí)，由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員使用統(tǒng)一的調(diào)查問卷面對(duì)面詢問并填寫?；€調(diào)查內(nèi)容包括人口學(xué)特征(年齡、職業(yè)、文化程度、家庭經(jīng)濟(jì)水平等)、產(chǎn)次(初產(chǎn)或經(jīng)產(chǎn))、妊娠期高血壓疾病史、流產(chǎn)史、疾病史、高血壓家族史(一級(jí)親屬中有或無高血壓患者)、孕前及孕期生活習(xí)慣(吸煙、被動(dòng)吸煙和飲酒)等妊娠相關(guān)危險(xiǎn)因素信息以及早期妊娠情況。同時(shí)，受試者靜坐休息10min后，采用上臂式電子血壓計(jì)測(cè)量坐位右上臂血壓。采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量身高和體重。

針對(duì)基線入組的研究對(duì)象，分別在孕24、32、36周進(jìn)行隨訪。內(nèi)容包括：研究對(duì)象孕期生活習(xí)慣(吸煙、被動(dòng)吸煙、飲酒和飲食等)，記錄孕期體重、宮高、腹圍、血壓等信息，并監(jiān)測(cè)妊娠期高血壓疾病的發(fā)病情況。

1.3 暴露與結(jié)局指標(biāo)

本次研究的暴露因素包含：①孕前BMI(kg/m2)，其中，孕前體重為基線調(diào)查時(shí)回顧性收集的研究對(duì)象懷孕之前的體重。按照我國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)定義，BMI<18.5 kg/m2為低體重組，18.5≤BMI<24.0 kg/m2為正常體重組，24.0≤BMI<28.0 kg/m2為超重組，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖組。②孕早期增重，孕早期體重-孕前體重，其中，孕早期體重為基線調(diào)查時(shí)(孕8～12周)測(cè)量的體重。根據(jù)2009年美國醫(yī)學(xué)研究院(IOM)修訂的孕婦增重適宜范圍，孕早期增重的正常參考值范圍為0.5～2.0 kg[5]，本研究將研究對(duì)象劃分為<0.5 kg、0.5～2.0 kg以及>2.0 kg 3個(gè)組別。③孕中期增重以增重速度進(jìn)行評(píng)價(jià)[(孕中期體重-孕早期體重)/(孕中期孕周-孕早期孕周)]，其中孕中期體重為孕24周產(chǎn)檢時(shí)測(cè)量的體重。根據(jù)IOM修訂的孕期增重速度適宜范圍，孕中期時(shí)低體重、正常體重、超重和肥胖孕婦每周應(yīng)分別增加0.45～0.51 kg、0.36～0.42 kg、0.22～0.28 kg和0.18～0.22 kg[5]，本研究將研究對(duì)象劃分為低于、介于和高于推薦范圍。

在基線調(diào)查(孕8～12周)和3次隨訪(孕24、32、36周)時(shí)，每次測(cè)血壓3次，取第2、3次測(cè)量的平均值。將孕期4次測(cè)量的SBP和DBP作為重復(fù)測(cè)量結(jié)局指標(biāo)，以評(píng)價(jià)暴露因素對(duì)孕期血壓水平的影響。另外，本研究以妊娠期高血壓疾病作為觀察結(jié)局，根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2012版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由醫(yī)生記錄研究對(duì)象在隨訪期間妊娠期高血壓疾病的發(fā)病情況，包括妊娠期高血壓、子癇前期和子癇。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.4.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件， 年齡和初潮年齡采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，不同孕前BMI組之間的差異性比較采用單因素方差分析；計(jì)量資料采用頻數(shù)(百分比)表示，采用卡方檢驗(yàn)。以重復(fù)測(cè)量的SBP和DBP分別作為結(jié)局指標(biāo)，采用線性混合模型分析孕前BMI、孕早期和中期增重對(duì)孕期血壓的影響，并以是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病作為因變量，采用logistic回歸模型分析發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。線性混合模型和logistic模型多因素分析中調(diào)整的變量包括年齡(連續(xù)性變量)、是否經(jīng)產(chǎn)(初產(chǎn)婦/經(jīng)產(chǎn)婦)、是否有妊娠期高血壓疾病史和孕期是否被動(dòng)吸煙。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

基線調(diào)查時(shí)本研究共納入1664名研究對(duì)象，排除孕前BMI和孕期血壓缺失者(39名)、因外院分娩或流產(chǎn)等原因失訪者(356名)，最終本研究共納入1269名孕婦，年齡(29.5±4.1)歲，BMI(20.9±3.3)kg/m2，超重和肥胖孕婦分別占10.3%和3.7%。由表1可見，與正常體重組相比，超重組和肥胖組孕婦的年齡、初潮年齡、妊娠期高血壓疾病史和孕前1年吸煙史的比例更高(P<0.05)。

表1 各組研究對(duì)象的基本情況

2.2 孕前BMI對(duì)孕期血壓的影響

本研究共有59例孕婦在發(fā)生妊娠期高血壓疾病，發(fā)病率為4.7%。低體重組、正常體重組、超重組和肥胖組妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率分別為0.7%、3.2%、12.2%和31.9%。從表2可見，調(diào)整研究對(duì)象的年齡、是否經(jīng)產(chǎn)、是否有妊娠期高血壓疾病史、孕期是否被動(dòng)吸煙后，與正常體重組相比，低體重組SBP降低3.93mmHg(95% CI 4.71～3.15)，超重和肥胖組SBP分別升高3.99(95% CI 2.93～5.05)和7.18mmHg(95% CI 5.50～8.87)(趨勢(shì)性檢驗(yàn)P<0.001)；低體重組DBP降低2.59mmHg(95% CI 3.19～1.98)，超重和肥胖組DBP分別升高3.12(95% CI 2.30～3.94)和5.60mmHg(95% CI 4.29～6.90)(趨勢(shì)性檢驗(yàn)P<0.001)。低體重、超重和肥胖組妊娠期高血壓疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值分別為0.23(95% CI 0.04～0.79)、5.49(95% CI 2.70～10.95)和11.42(95% CI: 5.12～24.98)。

2.3 孕早期、中期增重對(duì)孕期血壓的影響

孕早期增重<0.5、0.5～2.0、>2.0 kg各組妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率分別為5.5%、2.7%和5.6%，孕中期增重低于、介于和高于IOM推薦范圍各組發(fā)生妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率分別為4.3%、2.7%和5.9%。多因素分析結(jié)果顯示(表3)，與孕早期增重為0.5～2.0 kg組相比，增重>2.0 kg組SBP和DBP分別增加1.88(95% CI 1.03～2.72)和0.54mmHg(95% CI -0.12～1.20)。與孕中期增重介于IOM推薦范圍組相比，增重高于推薦范圍上限組SBP和DBP分別增加2.17(95% CI 1.12～3.23)和1.18mmHg(95% CI 0.37～1.99)。單因素分析結(jié)果顯示，孕早期增重<0.5kg和>2.0kg妊娠期高血壓疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值分別為2.10(95% CI 1.06～4.46)和2.13(95% CI 1.02～4.66)。

表2 孕前BMI、孕期增重對(duì)孕期SBP、DBP及妊娠期高血壓疾病影響的單因素分析

*采用混合效應(yīng)模型，結(jié)果表示為：與對(duì)照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組SBP或DBP改變的值(mmHg)及95%可信區(qū)間#采用logistic回歸模型，結(jié)果表示為：與對(duì)照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組發(fā)生妊娠高血壓的OR值及其95%可信區(qū)間

表3 孕前BMI、孕期增重對(duì)孕期SBP、DBP及妊娠期高血壓疾病影響的多因素分析$

(接下表)

(接上表)

項(xiàng) 目 SBP* β 95% CI P DBP β 95% CI P 妊娠期高血壓疾病# OR 95% CI P 孕早期增重(kg) <0.50.010.77～0.780.9780.100.70～0.500.7842.091.03～4.510.048 0.5～2.0001 >2.01.881.03～2.720.0230.540.12～1.200.2082.110.99～4.710.057孕中期增重(IOM) 低于0.180.90～1.260.7840.401.23～0.430.4341.680.61～5.940.363 介于001 高于2.171.12～3.230.0281.180.37～1.990.0312.190.83～7.540.152

*采用混合效應(yīng)模型，結(jié)果表示為：與對(duì)照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組SBP或DBP改變的值(mmHg)及95%可信區(qū)間#采用logistic回歸模型，結(jié)果表示為：與對(duì)照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組發(fā)生妊娠高血壓的OR值及其95%可信區(qū)間$校正年齡、是否經(jīng)產(chǎn)(初產(chǎn)婦/經(jīng)產(chǎn)婦)、是否有妊娠期高血壓疾病史、孕期是否被動(dòng)吸煙

3 討論

妊娠期高血壓疾病是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[7]，不僅會(huì)增加早產(chǎn)、胎兒生長遲緩、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]，而且會(huì)增加子代成年期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。妊娠期高血壓疾病的發(fā)生是遺傳因素、營養(yǎng)因素、免疫調(diào)節(jié)功能異常、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常和內(nèi)皮細(xì)胞損傷等多種因素相互作用的過程[10]，雖然其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，但是，既往研究已確證高血壓疾病史、糖尿病史以及高齡妊娠等是妊娠期高血壓疾病的重要危險(xiǎn)因素[11]。因此，積極探索妊娠期高血壓疾病的病因，減少相關(guān)危險(xiǎn)因素的暴露，維持孕期血壓處于正常水平對(duì)降低孕產(chǎn)婦死亡率、提高出生人口素質(zhì)及減少疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。

隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，超重和肥胖已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，并且與許多不良妊娠結(jié)局相關(guān)。本研究采用雙向性隊(duì)列研究的方法，在調(diào)整了多種影響因素后發(fā)現(xiàn)，孕前BMI與孕期SBP和DBP存在線性相關(guān)趨勢(shì)。近10年以來，已有大量研究表明，孕前超重和肥胖是妊娠期高血壓疾病的重要危險(xiǎn)因素，但是孕前BMI對(duì)孕期SBP和DBP水平變化的影響研究相對(duì)較少。Romy等[12]在荷蘭開展的基于人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與孕前BMI為20～24.9kg/m2者相比，BMI為25～29.9 kg/m2和30～34.9kg/m2者孕早期SBP分別增加5.46 和10.80 mmHg，DBP分別增加4.49和8.69 mmHg，BMI對(duì)孕中期和孕晚期SBP和DBP的影響與孕早期類似。另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，孕前BMI每升高1kg/m2，孕期SBP和DBP分別增加0.25和0.18 mmHg[13]。與上述研究不同的是，本研究采用線性混合效應(yīng)模型，利用孕期4次測(cè)量的血壓，評(píng)估不同BMI組對(duì)孕期血壓的綜合影響，證實(shí)超重和肥胖可導(dǎo)致孕期SBP和DBP升高。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)孕前BMI與妊娠期高血壓疾病之間存在顯著關(guān)聯(lián)，與既往研究結(jié)果一致[12-13]。

根據(jù)2009年美國IOM制定的針對(duì)不同孕前BMI適宜的孕期增重建議范圍，既往研究發(fā)現(xiàn)，孕期增重過多與妊娠期高血壓疾病有關(guān)，且關(guān)聯(lián)在不同BMI組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。目前關(guān)于不同孕周階段的增重變化與妊娠期高血壓疾病或者孕期血壓水平的關(guān)聯(lián)研究相對(duì)較少?；陧n國人群開展的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，孕早期每周增重每升高1磅(約0.453 kg)，妊娠期高血壓疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值為2.8[14]。而另一項(xiàng)研究表明，孕18周前每周增重超過600g可增加妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究按照IOM推薦的孕期適宜增重范圍進(jìn)行分組，結(jié)果表明，孕早期增重過量、孕中期增重過速均能引起孕期SBP的升高。盡管多因素分析顯示孕早期和孕中期增重與妊娠期高血壓疾病的關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是妊娠高血壓疾病的發(fā)病率在孕早期或中期增重高于參考范圍內(nèi)時(shí)最高，提示樣本量較小可能是關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

目前學(xué)術(shù)界關(guān)于超重或肥胖導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，有研究指出，肥胖會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、C反應(yīng)蛋白和炎性細(xì)胞因子的增加，并引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]。另外，該研究還提出，作為一氧化氮合酶的內(nèi)源性抑制因子，非對(duì)稱二甲基精氨酸( ADMA)可能是肥胖導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的許多潛在機(jī)制的趨同點(diǎn)[15]?；谝陨献C據(jù)，在孕前將體重控制在適宜范圍，并在孕期保持適當(dāng)?shù)捏w重增加，將有助于降低孕期SBP和DBP水平，從而進(jìn)一步降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有效促進(jìn)母嬰健康。但是，本研究仍存在一些不足之處，第一，本研究是以孕早期為起點(diǎn)建立的雙向性隊(duì)列，孕前體重信息是通過回顧性收集的，可能存在回憶偏倚導(dǎo)致暴露因素的錯(cuò)分偏倚；第二，本研究未收集孕婦分娩時(shí)的體重，不能評(píng)估孕期總增重以及孕晚期增重對(duì)孕期血壓的影響；第三，由于本研究結(jié)局事件例數(shù)較少，考慮到模型參數(shù)估計(jì)的可靠性，本研究中多因素分析時(shí)僅調(diào)整了4個(gè)變量。