單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后GnRHa聯(lián)合反向添加療法對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響

周 密 王曉靜 劉春華 席 嵐

陜西省寶雞市婦幼保健院(721000)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是育齡期婦女常見(jiàn)病與高發(fā)病[1]，病變廣泛且形態(tài)各異，累及卵巢的子宮內(nèi)膜異位囊腫較常見(jiàn)，又稱(chēng)為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，臨床治療多主張采用腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)[2]。由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫自身具有浸潤(rùn)性，囊腫占位效應(yīng)可引起卵巢結(jié)構(gòu)損傷，病灶與正常卵巢皮質(zhì)之間粘連充血，導(dǎo)致界限層次不清，實(shí)施手術(shù)剔除時(shí)容易損傷正常卵巢組織，導(dǎo)致術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能下降[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后卵巢功能的變化較雙側(cè)手術(shù)輕，但術(shù)后是否需要鞏固用藥及用藥方案的選擇目前尚存爭(zhēng)議[4]?？姑缋展芗に?AMH)能較準(zhǔn)確反映卵巢儲(chǔ)備功能[5]。本研究觀察了單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡保守手術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物 (GnRHa)聯(lián)合反向添加療法的效果，并觀察了血清AMH及卵巢性激素水平變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月—2016年3月本院擬行腹腔鏡保守手術(shù)治療的單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者150例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為累及單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫；②年齡18～45歲；③自愿要求保留生育功能且具有腹腔鏡保守手術(shù)指征；④美國(guó)生育學(xué)會(huì)(AFS)修正分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前3個(gè)月內(nèi)使用雌孕激素及接受其他內(nèi)分泌治療者；②合并糖尿病、高血壓、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及嚴(yán)重心、腦、肝、肺、腎等臟器功能障礙或疾病者；③術(shù)前發(fā)現(xiàn)生殖器官發(fā)育異常、生殖器官急性炎癥者；④既往EMS手術(shù)史、卵巢輸卵管手術(shù)史者；⑤既往血栓栓塞病史者；⑥伴發(fā)不明原因性子宮出血者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥需緊急處理者；②用藥期間退出或自愿要求停藥者；③隨訪資料不完整或其他因素影響臨床評(píng)估者。患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，各50例。觀察期間退出或脫落共7例，總脫落率4.7%(7/150)，3組最終有效樣本數(shù)依次46例、48例、49例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有患者均自愿參與本次臨床試驗(yàn)，均簽署知情同意書(shū)。

1.2 手術(shù)方法

3組患者均在月經(jīng)干凈后3～7d，在全身麻醉下由同一醫(yī)生主持手術(shù)。常規(guī)腹腔鏡下切除囊腫。采用3-0微喬縫線進(jìn)行連續(xù)縫合，以重塑卵巢形態(tài)。創(chuàng)面均涂抹透明質(zhì)酸鈉以預(yù)防粘連。不孕患者實(shí)施輸卵管美藍(lán)通液術(shù)評(píng)價(jià)輸卵管通暢性，如合并輸卵管傘端粘連閉鎖，實(shí)施輸卵管造口術(shù)。

1.3 術(shù)后治療

①單純手術(shù)組術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素治療3～5d，不予以其他藥物鞏固治療。②GnRHa組在抗生素治療基礎(chǔ)上，于術(shù)后3～5d或恢復(fù)月經(jīng)3d內(nèi)，應(yīng)用GnRHa經(jīng)腹部皮下注射，3.6mg/次，每28d注射1次，共注射3次。③反向添加組在前兩組治療基礎(chǔ)上，于第二次注射GnRHa時(shí)啟動(dòng)反向添加治療，反向添加藥物為口服戊酸雌二醇1mg/d和安宮黃體酮膠囊5mg/d，維持GnRHa治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①術(shù)前1天及術(shù)后1，3，6，12個(gè)月末，采集患者空腹外周靜脈血5ml，離心取上清液置-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清AMH。性激素檢測(cè)標(biāo)本均在月經(jīng)第2～5d采集，采用采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)。②統(tǒng)計(jì)觀察期間圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生情況，如失眠、陰道干澀等。③隨訪24個(gè)月，統(tǒng)計(jì)完全緩解患者的復(fù)發(fā)情況及術(shù)前不孕患者自然妊娠情況。以完全緩解患者再度出現(xiàn)慢性盆腔痛癥狀(含性交痛、痛經(jīng))，或月經(jīng)復(fù)潮后經(jīng)陰道超聲檢查提示囊腫直徑>2cm，維持2個(gè)月以上。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]

①完全緩解：痛經(jīng)、性交痛等慢性盆腔痛癥狀完全消失，盆腔觸痛結(jié)節(jié)消失，經(jīng)婦科檢查或超聲檢查未見(jiàn)異位囊腫病灶；②部分緩解：疼痛癥狀緩解，盆腔結(jié)節(jié)縮小、變軟，經(jīng)婦科檢查或超聲檢查顯示異位囊腫病灶縮小或消失；③未緩解：疼痛癥狀無(wú)緩解甚至加重，盆腔結(jié)節(jié)無(wú)改善甚至擴(kuò)大。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3組患者一般資料比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 3組治療前后血清AMH水平比較

3組術(shù)前血清AMH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1個(gè)月3組均較術(shù)前降低，術(shù)后3個(gè)月始逐步回升，術(shù)后6，12個(gè)月，GnRHa組和反向治療組均高于單純手術(shù)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組治療前后血清AMH水平比較

a與本組術(shù)前比較b與同期單純手術(shù)組比較P<0.05

2.3 3組治療前后激素水平比較

3組術(shù)前血清E2水平比較無(wú)差異(P>0.05)；術(shù)后1個(gè)月3組E2均較術(shù)前降低，術(shù)后3個(gè)月逐步回升, GnRHa組、反向治療組血清E2低于單純手術(shù)組(P<0.05)。LH和FSH術(shù)后1個(gè)月升高，術(shù)后3個(gè)月逐步回降，GnRHa組、反向治療組高于單純手術(shù)組(P<0.05)。3組術(shù)后6個(gè)月時(shí)E2、LH、FSH基本恢復(fù)正常。見(jiàn)表3。

2.4 3組臨床療效比較

GnRHa組、反向治療組的總緩解率高于單純手術(shù)組(χ2=4.73，P=0.030；χ2=6.70，P=0.010)，但GnRHa組、反向治療組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.23，P=0.629)。見(jiàn)表4。

2.5 副作用發(fā)生情況

單純手術(shù)組陰道不規(guī)則出血1例，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)或并發(fā)癥，因術(shù)后未鞏固治療，不參與副作用比較。反向治療組副作用發(fā)生率低于GnRHa組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.6 3組復(fù)發(fā)情況比較

完全緩解患者術(shù)后隨訪2年，術(shù)后12，24個(gè)月總復(fù)發(fā)率單純手術(shù)組22.2%(6/27)、33.3%(9/27)；GnRHa組 9.8%(4/41)、7.3%(6/41)，反向治療組 9.3%(4/43)、11.6%(5/43)。GnRHa組和反向治療組均低于單純手術(shù)組(P=0.027，P=0.000)(P=0.021，P=0.000)，但GnRHa組和反向治療組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.944，P=0.683)。

表3 3組治療前后血清性激素水平比較

a與本組術(shù)前比較b與同期單純手術(shù)組比較c與同期GnRHa組比較P<0.05

表4 3組臨床療效比較[例(%)]

表5 各組副作用發(fā)生情況比較[例(%)]

2.7 3組妊娠情況比較

單純手術(shù)組、GnRHa組、反向治療組分別有19，20，23例合并不孕；術(shù)后隨訪12、24個(gè)月，單純手術(shù)組累積妊娠率21.1%(4/19)、26.3%(5/19)，GnRHa組為50.0%(10/20)、60.0%(12/20)，反向治療組分別為52.2%(12/23)、60.9%(14/23)。GnRHa組與反向治療組的妊娠率均高于單純手術(shù)組(P=0.050，P=0.039)，GnRHa組、反向治療組比較無(wú)差異(P=0.887，P=0.954)。

3 討論

腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)是當(dāng)前臨床治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的首選手段，但其對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的負(fù)面影響也日益受到關(guān)注[2-3]。既往評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能主要依靠超聲竇狀卵泡計(jì)數(shù)(AFC)、FSH、LH、E2水平測(cè)定等，但影響因素眾多，敏感性不足。AMH在女性體內(nèi)僅由卵巢細(xì)胞分泌，尤其是在竇前卵泡以及小竇卵泡(直徑≤4mm)中具有高表達(dá)[7]，在女性卵泡的產(chǎn)生及生長(zhǎng)過(guò)程中具有重要作用。相關(guān)研究顯示，血清AMH水平與卵巢原始卵泡數(shù)密切相關(guān)，在卵巢儲(chǔ)備功能異常時(shí)，AMH水平先于E2、FSH水平改變[8]。此外，AMH在體內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)，需8d方可完全清除，在正常排卵女性的月經(jīng)周期內(nèi)基本可維持恒定，可在月經(jīng)周期中任意時(shí)間測(cè)定[9]。因此，血清AMH水平較激素水平能夠較好地反映女性卵巢儲(chǔ)備功能。

本研究通過(guò)連續(xù)觀察患者腹腔鏡保守手術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月內(nèi)血清AMH及激素水平變化發(fā)現(xiàn)：無(wú)論是單純手術(shù)組還是術(shù)后輔助用藥組，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)血清AMH水平均急劇下降。說(shuō)明單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡保守術(shù)后存在一定的卵巢儲(chǔ)備功能損傷。Alborzi等[10]研究顯示，50%～65%的患者卵巢囊腫剝除術(shù)后1年血清AMH水平可恢復(fù)至術(shù)前水平，但近半數(shù)的患者術(shù)后1年AMH水平仍明顯降低，甚至有部分患者低于術(shù)后1個(gè)月水平。還有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能暫時(shí)性下降與術(shù)中卵巢組織急性損傷有關(guān)，而術(shù)后隨著卵泡群重整，血清AMH水平可逐步恢復(fù)[11]。本研究術(shù)后隨訪顯示，患者在術(shù)后3個(gè)月始血清AMH水平逐步上升，但單純手術(shù)組直至術(shù)后12個(gè)月血清AMH水平均未恢復(fù)至術(shù)前狀態(tài)，而血清E2、FSH及LH水平基本在6～12個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至術(shù)前水平，證實(shí)單側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)后所致卵巢儲(chǔ)備功能受損可能是長(zhǎng)期存在的，而檢測(cè)E2、FSH及LH往往并不可能準(zhǔn)確地反映患者的卵巢儲(chǔ)備功能，術(shù)后持續(xù)檢測(cè)AMH水平變化非常必要。

本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助用藥?kù)柟讨委熃M術(shù)后6、12個(gè)月時(shí)血清AMH明顯高于單純手術(shù)組，考慮是由于GnRHa的應(yīng)用使垂體功能受抑后卵巢處于暫時(shí)性“休眠狀態(tài)”，缺乏高雌激素的反饋性抑制作用下，更多不依賴(lài)于FSH的原始卵泡不斷被募集、生長(zhǎng)和發(fā)育，而其表面顆粒細(xì)胞可分泌更多的AMH而表現(xiàn)為血清AMH水平升高，這也有利于術(shù)后卵泡池的調(diào)節(jié)與恢復(fù)，從而促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)。GnRHa短期內(nèi)可刺激垂體釋放LH和FSH，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，GnRH-R耗盡后又產(chǎn)生反向垂體降調(diào)節(jié)作用，使LH、FSH的合成減少，而形成低雌激素狀態(tài)，促使異位內(nèi)膜退化、缺血性壞死并逐漸吸收。此外，GnRHa還具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制血管新生和改善腹腔免疫內(nèi)環(huán)境等作用，對(duì)緩解慢性疼痛及預(yù)防復(fù)發(fā)具有積極作用[12]。但因GnRHa從多途徑抑制雌激素分泌而產(chǎn)生低刺激狀態(tài)，極易誘發(fā)圍絕經(jīng)期癥狀。因此，學(xué)者們主張采用雌激素類(lèi)藥物反向添加療法，以維持體內(nèi)雌激素水平，在保留治療效果的同時(shí)，削弱或消除GnRHa所致圍絕經(jīng)期癥狀或不良反應(yīng)。根據(jù)雌激素“窗口劑量”理論，認(rèn)為應(yīng)用雌激素反向添加維持雌激素閾值窗口(E2水平109.8～164.7pmol/L)內(nèi)不會(huì)造成EMS病灶生長(zhǎng)，且可預(yù)防低雌激素癥狀的發(fā)生[13]。本研究術(shù)后輔助用藥?kù)柟讨委熃M術(shù)后1年治療總有效率顯著高于單純手術(shù)組，復(fù)發(fā)率顯著低于單純手術(shù)組，這與上述機(jī)制密切相關(guān)。同時(shí)術(shù)后輔助用藥?kù)柟讨委熃M中的GnRHa組與反向添加組總有效率、復(fù)發(fā)率并未見(jiàn)差異，而圍絕經(jīng)癥狀發(fā)生率反向添加組低于GnRHa組。證實(shí)術(shù)后應(yīng)用GnRHa能夠提高治療效果，而啟動(dòng)反向添加療法能夠緩解GnRHa所致圍絕經(jīng)期癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。采用術(shù)后輔助用藥?kù)柟讨委熃M在治療效果、復(fù)發(fā)率及妊娠率方面并未見(jiàn)差異，僅在術(shù)后3個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出更高的E2和更低的FSH、LH，且E2仍處于治療窗濃度內(nèi)。認(rèn)為術(shù)后應(yīng)用GnRHa和反向添加療法是安全可行的。

綜上所述，單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡保守手術(shù)后存在一定程度的卵巢儲(chǔ)備功能受損，術(shù)后追加GnRHa治療3個(gè)月能夠有效減輕臨床癥狀，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率并提高自然妊娠率；配合反向添加療法可減少GnRHa所致圍絕經(jīng)期癥狀，且有利于術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能的恢復(fù)，值得臨床借鑒。