絕經(jīng)期取器前藥物宮頸準備文獻分析

趙 新 李來寶 吳尚純*

1.北京協(xié)和醫(yī)學院(100730)；2.國家衛(wèi)生計生委科學技術(shù)研究所

放置宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)，因長效、高效、安全、可逆、經(jīng)濟、簡便，成為我國使用最廣泛的避孕方法。絕經(jīng)期的婦女不再具有生育能力，無需避孕，故應(yīng)在絕經(jīng)后盡快將IUD取出[1]。絕經(jīng)后婦女的生殖器官會發(fā)生一系列生理變化，又加上IUD的老化等原因造成其取出困難[2]。由于絕大多數(shù)婦女沒有在絕經(jīng)后取器的意識，往往會延誤取器時機，造成取器困難率升高。生殖系統(tǒng)萎縮是困難取器的常見原因。取器前良好的宮頸準備是必不可少的條件，臨床上藥物宮頸準備的時機有術(shù)前3～14d的長周期，術(shù)前1～3d的短周期，還有手術(shù)當日的即時準備。本文就絕經(jīng)期取器前藥物宮頸準備方案和效果的相關(guān)文獻進行分析。

1 檢索方法

檢索知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。文獻年限為1978年—2017年。共檢索到絕經(jīng)期取器前宮頸準備用藥相關(guān)文章207篇，主要包括3類藥物，即雌激素類、前列腺素類和用于雌激素補充治療的替勃龍。

2 結(jié)果

雌激素類包括戊酸雌二醇51篇；尼爾雌醇38篇；結(jié)合雌激素13篇；已烯雌酚6篇；雌激素軟膏3篇。前列腺素類包括米索前列醇75篇；卡孕栓9篇；替勃龍12篇。207篇相關(guān)文獻中，樣本量>100例的研究20篇，其余的樣本量從10～90不等。雖然檢索到的相關(guān)文獻數(shù)目較多，但高質(zhì)量文獻相對缺乏，未有多中心、大樣本且較長時間隨訪的隨機對照試驗。盡管有一些文獻里表述是采用隨機對照方法，但對隨機方法未具體介紹，另有一些文獻則未提及隨機。因此，在研究方法方面缺乏嚴謹性。另一個較普遍的問題是，幾乎所有文獻都存在療效指標不規(guī)范、不統(tǒng)一的現(xiàn)象，使不同文獻間結(jié)果缺乏可比性。此外，絕大多數(shù)文獻沒有包括用藥依從性，副作用或嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率等可接受性、安全性指標，在研究設(shè)計上存在缺陷。

2.1 戊酸雌二醇

商品名補佳樂，口服，片劑，每片1mg，是天然雌二醇的戊酸鹽，具有雌二醇的藥理作用，能促進和調(diào)節(jié)女性生殖器官和副性征的正常發(fā)育，改善絕經(jīng)后的更年期癥狀。相關(guān)文章共51篇，有3篇是陰道給藥文章[3-5]。檢索到口服給藥的相關(guān)文獻情況見表1。具有代表性的是蒲畫華2009年發(fā)表的文章，采用單中心隨機對照試驗，觀察組、陽性對照組、空白對照組各60例，觀察組用戊酸雌二醇(德國先靈公司)，術(shù)前使用， 1mg，口服，1次/d，連續(xù)使用7d，陽性對照組術(shù)前戊酸雌二醇，術(shù)前使用， 1mg，口服，1次/d，連續(xù)使用7d，并于術(shù)前2 d給予米非司酮(息隱， 上海華聯(lián)制藥廠)50 mg，口服，1次/d，連續(xù)使用2d，空白對照組術(shù)前不用任何藥物，順利取出率觀察組為98.3%，陽性對照組為98.3%，空白對照組為 63.3%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)[3]。

表1 口服戊酸雌二醇用于絕經(jīng)期取器前宮頸準備相關(guān)文獻匯總(篇)

2.2 尼爾雌醇

通用名：尼爾雌醇片，口服，片劑，每片1mg或2mg，為長效、強效雌激素。能臨床用于雌激素缺乏引起的絕經(jīng)期或更年期綜合征，如老年性陰道炎等。查閱到相關(guān)文章共39篇，檢索到的相關(guān)文獻情況見表2。其中具有代表性的是由李官英2006年發(fā)表的一篇文章，將來院取IUD的絕經(jīng)婦女488例分為觀察組和對照組各244例，觀察組常規(guī)給予尼爾雌醇片，術(shù)前7d使用，4mg(3～5mg)頓服。順利取出率觀察組為94.3%，對照組為58.2%，觀察組宮頸軟化率86.9%，對照組無宮頸軟化。術(shù)中綜合反應(yīng)程度，觀察組出現(xiàn)中度和重度比率(14.9%)低于對照組(70.5%)(P<0.01)[5]。

表2 口服尼爾雌醇用于絕經(jīng)期取器前宮頸準備相關(guān)文獻匯總(篇)

2.3 結(jié)合雌激素

商品名：倍美力，口服，片劑，每片0.625mg，是一種從天然物質(zhì)中提取的雌激素混合物，用于治療萎縮性陰道炎和外陰干皺。查閱到相關(guān)文章共13篇，其中0.625mg/d連續(xù)使用5d、7d、30d的文章有11篇， 2篇單獨用藥，9篇聯(lián)合用藥，1mg用量的僅有1篇且為聯(lián)合用藥，無對照組。有代表性的是邱佩云2006年發(fā)表的一篇文章，將來院取IUD絕經(jīng)1年以上的婦女67例婦女分為觀察組43例，對照組24例，觀察組術(shù)前使用倍美力0.625mg，口服，1次/d，連續(xù)使用5d。結(jié)果：順利取出率觀察組(83.7%)高于對照組(62.5%)(P<0.05)[6]。

2.4 雌激素軟膏

商品名：歐維婷，雌三醇乳膏，外用，含雌三醇 1 mg/g，臨床上用于雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎縮性癥狀。相關(guān)文章檢索到3篇，療程均為7d，其中1篇是聯(lián)合用藥，另外2篇為單獨用藥且有空白對照。有代表性的是王妍2014年發(fā)表的1篇文章，選取絕經(jīng)后要求取器的患者240例，隨機分為觀察組、陽性對照組1、陽性對照組2、空白對照組，每組60例，觀察組于取器前1周給予雌三醇軟膏，0.5 g陰道用藥，每晚1次，連續(xù)使用7d；陽性對照組給予萘普生栓，術(shù)前20min陰道后穹隆放置1枚；陽性對照組2聯(lián)合用雌三醇軟膏及復方萘普生栓(方法同 A、B 組)。順利取出率觀察組為56.6%，陽性對照組1為53.3%，陽性對照組2為76.6%，空白對照組為38.3%，各組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[7]。

2.5 已烯雌酚

通用名：已烯雌酚，口服，片劑，每片0.5mg或1mg，人工合成的非甾體類雌激素物質(zhì)，臨床上用于絕經(jīng)期綜合征、老年性陰道炎及退乳等。相關(guān)文章檢索到6篇，其中0.25mg/d連續(xù)使用5、7d的文獻有3篇，1篇為單獨用藥(口服)，2篇為聯(lián)合用藥(陰道)，單獨用藥的文章，觀察指標不是順利取出率，而是宮頸軟化程度和疼痛程度，且無空白對照[8-10]；0.5mg/d的文章只有1篇，且為聯(lián)合利多卡因的研究；1mg/d連續(xù)使用3、5d的有2篇，用藥時間為3d的文獻為陰道給藥且為聯(lián)合米索前列醇，用藥時間是5d的文獻是非對照研究，樣本量為14，順利取出率為57.1%[11]。

2.6 米索前列醇

通用名：米索前列醇片，每片200μg，米索前列醇是人工合成的前列腺素E1，在短時間內(nèi)使宮頸軟化，宮口松弛。查閱到相關(guān)文章共75篇，去除19篇缺少相關(guān)數(shù)據(jù)的文章，余56篇均為單獨用藥，檢索到的相關(guān)文獻情況見表3。重點文獻是劉燕在2008年發(fā)表的一篇文章，將要求取器的婦女400例隨機分為兩組，每組200例，觀察組給予米索前列醇，術(shù)前3h使用，400μg舌下含化。順利取出率觀察組(92.5%)高于空白對照組(17.0%)(P<0.01)[12]。

表3 米索前列醇用于絕經(jīng)期取器前宮頸準備相關(guān)文獻匯總(篇)

2.7 卡孕栓

商品名：卡前列甲酯栓，外用，每粒0.5或1mg，卡前列酸系天然前列腺素F2a的衍生物，臨床上用于防治宮縮弛緩所引起的產(chǎn)后出血。查閱到相關(guān)文章共9篇，均為陰道給藥文章，1mg用量有7篇，單獨用藥3篇，聯(lián)合用藥2篇。0.5mg用量有2篇，1篇聯(lián)合用藥，1篇單獨用藥，單獨用藥的為隨機對照研究，但無順利取出率相關(guān)數(shù)據(jù)，觀察指標為宮頸軟化程度。有代表性的是張健等2012年發(fā)表的文章。隨機分為兩組，每組50例，觀察組給予卡孕栓，術(shù)前1h陰道后穹隆放置，1mg，平臥30min。順利取出率觀察組(98%)高于空白對照組(76%)(P<0.05)[4]。

2.8 替勃龍

商品名：利維愛，口服，片劑，每片2.5mg，是一種兼具雌、孕、雄三種甾體激素活性的藥物，對陰道、子宮肌主要發(fā)揮雌激素作用，可使萎縮的陰道子宮組織松弛變軟，增加彈性。查閱到相關(guān)文章共12篇，2.5mg/d的文章有11篇，用藥時間分別是7d和15d；4篇為單獨用藥，7篇是聯(lián)合用藥，25mg的文章只要1篇且為聯(lián)合用藥。有代表性的是黃惠娟在2014年發(fā)表的一篇文章，將220例絕經(jīng)期婦女隨機分為觀察組和空白對照組各110例，觀察組就診后給予口服替勃龍2.5mg，每天1次，連續(xù)使用7天。順利取器率觀察組(94.6%)高于空白對照組(77.3%)(P<0.05)[13]。

3 討論

本研究檢索到補佳樂相關(guān)文獻51篇，占文獻總數(shù)近1/4，用藥劑量有1mg、2mg和3mg，其中單獨用藥研究共8篇，文獻結(jié)果顯示,3種劑量的臨床效果相似，順利取出率78.3%～98.3%，用藥量為2mg和3mg的文獻對副反應(yīng)進行了分析，僅為不需治療的輕微惡心、嘔吐。

尼爾雌醇使用劑量廣泛有0.4，1，2，3，4，5，20 mg，采用單獨用藥的文獻共18篇，其中4 mg有16篇，1 mg和2 mg各1篇，3種劑量的順利取出率幾乎均在95%以上，但對于藥物的副作用均未做詳細介紹。

米索前列醇相關(guān)研究的文章有75篇，占文獻總數(shù)的近1/3，使用劑量有0.2,0.4和0.6mg,均為單獨用藥且臨床效果顯著，順利取出率均在80%以上。藥物的副作用，陰道內(nèi)使用0.2mg的45例婦女中，出現(xiàn)1例(2.2%)腹痛，2例(4.4%)腹瀉。陰道內(nèi)使用0.4mg的婦女84例中有6例(7.1%)出現(xiàn)下腹痛等不適癥狀，7例(8.3%)有惡心、嘔吐等癥狀。頓服0.6mg的37例婦女中有3例(8.1%)一過性發(fā)熱。

結(jié)合雌激素、已烯雌酚和雌激素軟膏單獨用藥的文章均只有2篇，卡孕栓單獨用藥的文章有3篇，已烯雌酚沒有單獨用藥的相關(guān)研究，替勃龍單獨用藥的文章有4篇。這些文獻均未對無副作用的發(fā)生情況進行報告。

綜上所述：從文獻的數(shù)量和作者單位分布情況看，藥物宮頸擴張在臨床，特別是基層醫(yī)療機構(gòu)需求廣泛，但目前技術(shù)規(guī)范所提出的用藥方案缺乏高水平證據(jù)的支持。若要進一步了解絕經(jīng)期取器前藥物宮頸準備的臨床實際效果，需要有關(guān)研究機構(gòu)進行嚴格設(shè)計的多中心大樣本長期隨訪的臨床研究，提供有關(guān)藥物宮頸準備相關(guān)方面的高質(zhì)量研究證據(jù)。