TB-IGRA聯(lián)合其他檢測(cè)方法在結(jié)核篩查中的應(yīng)用研究

王雪春 潘稚芬 陳靈芝 許金美 吳美娟 宋秀蘭

[摘要] 目的 探討TB-IGRA聯(lián)合其他幾種檢測(cè)方法在結(jié)核篩查中的應(yīng)用效果。 方法 選擇2017年1～8月我院門診收治的795例患者，根據(jù)病情分為結(jié)核組和非結(jié)核組，均行痰涂片、痰培養(yǎng)、PPD皮試、γ-干擾素釋放酶聯(lián)免疫法（TB-IGRA）、結(jié)核分枝桿菌IgG/IgM抗體檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)并分析痰涂片、痰菌培養(yǎng)、PPD試驗(yàn)、TB-IGRA、IgG/IgM的開(kāi)展情況、靈敏度、特異性、約登指數(shù);分析TB-IGRA檢測(cè)的特異性和靈敏度;比較TB-IGRA檢測(cè)分別與PPD試驗(yàn)、IgG/IgM抗體并、串聯(lián)檢測(cè)的特異性和靈敏度。 結(jié)果 痰菌培養(yǎng)、TB-IGRA檢測(cè)的開(kāi)展數(shù)量最多，PPD試驗(yàn)開(kāi)展數(shù)量最少（P<0.05），以臨床判定結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，行靈敏度、特異性、約登指數(shù)比較，痰菌陽(yáng)性檢出率最低，僅檢出5例。痰涂片、痰菌培養(yǎng)的靈敏度低于PPD試驗(yàn)，但特異度高于PPD試驗(yàn)，TB-IGRA檢測(cè)和IgG/IgM抗體檢測(cè)的靈敏度高于PPD試驗(yàn)（P<0.05），選擇灰區(qū)范圍在8.32～19.10之間的樣本46例，統(tǒng)計(jì)分析得到TB-IGRA檢測(cè)灰區(qū)范圍內(nèi)樣本的靈敏度、特異性分為23.08%、54.55%。TB-IGRA分別與PPD試驗(yàn)或IgG/IgM抗體檢測(cè)行并、串聯(lián)分析，可顯著提高檢查結(jié)果的靈敏度。 結(jié)論 TB-IGRA檢測(cè)方法用于區(qū)域性結(jié)核篩查，靈敏度和特異性高。對(duì)于灰區(qū)樣本，聯(lián)合PPD試驗(yàn)、IgG/IgM抗體檢測(cè)有助于提高檢測(cè)靈敏度。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核病;結(jié)核篩查;灰區(qū);γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)

[中圖分類號(hào)] R52? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）36-0085-04

[Abstract] Objective To explore the application effect of TB-IGRA combined with other detection methods in tuberculosis screening. Methods 795 patients admitted in our hospital from January to August 2017 were divided into tuberculosis group and non-tuberculosis group according to the condition. All patients were treated with sputum smear， sputum culture， PPD skin test and γ-interferon release enzyme immunoassay（TB-IGRA）， M. tuberculosis IgG/IgM antibody detection. The development situation of sputum smear， sputum culture， PPD test， TB-IGRA and IgG/IgM， sensitivity， specificity， Yoden index was statistically analyzed. The specificity and sensitivity of the PPD assay was analyzed. The specificity and sensitivity of the TB-IGRA assay， PPD assay， IgG/IgM antibody in parallel detection and tandem detection were compared. Results The development number of sputum culture and TB-IGRA test was the highest， and the number of PPD test was the lowest（P<0.05）. The clinical judgment results were the gold standard and the sensitivity， specificity， and Yoden index were compared. The detection rate of sputum-positive was the lowest， and only 5 cases were detected. The sensitivity of sputum smear and sputum culture was lower than that of PPD test， but the specificity of sputum smear and sputum culture was higher than that of PPD test. The sensitivity of TB-IGRA test and IgG/IgM antibody detection was higher than that of PPD test （P<0.05）. 46 cases of gray area range from 8.32. to 19.10 were selected. Statistical analysis showed that the sensitivity and specificity of samples in the gray area of TB-IGRA detection were 23.08% and 54.55%. TB-IGRA could be combined with PPD test or IgG/IgM antibody detection in parallel detection and tandem detection， which significantly improved the sensitivity of the test results. Conclusion The sensitivity and specificity of TB-IGRA assay used for regional tuberculosis screening is high. For gray area samples， combined PPD test and IgG/IgM antibody detection help to improve detection sensitivity.

[Key words] Tuberculosis;Tuberculosis screening;Gray area;γ-interferon release experiment

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2017全球結(jié)核病報(bào)告》中指出，結(jié)核病為全球第九大致死疾病。2016年，全球約有1040萬(wàn)例患結(jié)核病[1]。中國(guó)是結(jié)核病疫情較為嚴(yán)重的國(guó)家之一，近年來(lái)，隨著全國(guó)范圍內(nèi)結(jié)核防治規(guī)劃的實(shí)施，結(jié)核疫情有所緩解，但耐藥患者和無(wú)癥狀肺結(jié)核比例明顯增加，因此，臨床需要尋找一種快速準(zhǔn)確的方法檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌感染，以便更好的防治結(jié)核病[2]。目前，臨床診斷主要以細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果為判定依據(jù)，結(jié)合患者的臨床癥狀和各項(xiàng)生命體征，以及胸部影像學(xué)檢查結(jié)果行綜合分析。但細(xì)菌學(xué)診斷缺點(diǎn)在于操作復(fù)雜、檢測(cè)周期長(zhǎng)、陽(yáng)性檢出率低[3]。近年來(lái)，隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)核診斷的方法選擇增多。我國(guó)常用的潛伏性結(jié)核感染（latent tuberculous infection，LTBI）診斷技術(shù)包括結(jié)核菌素純蛋白衍生物（purfied protein derivatives tuberculin，PPD）試驗(yàn)、γ-干擾素釋放試驗(yàn)（interferon gamma release assay，IGRA）[4]。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme linked immunosorbent assay，Elisa）結(jié)核檢測(cè)試劑盒，均以“陰性”和“陽(yáng)性”來(lái)報(bào)告結(jié)果。然而“陽(yáng)性判斷值”（cut-off值）的設(shè)置不能區(qū)分所有的結(jié)核和非結(jié)核樣本，特別是在cut-off值附近的樣本，因此在cut-off值附近存在一個(gè)“灰區(qū)”[5]。通過(guò)受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定TB-IGRA結(jié)核檢測(cè)試劑盒的灰區(qū)，可指導(dǎo)臨床結(jié)果判讀[6-7]。為了探討TB-IGRA及其他幾種檢測(cè)方法在結(jié)核篩查中的應(yīng)用效果，本研究特選取了我院門診收治的795例患者，通過(guò)多種方法聯(lián)合檢測(cè)，分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果，幫助區(qū)域性結(jié)核篩查方案確立?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1～8月我院門診收治的795例患者，患者主要來(lái)源于外科、呼吸科、腫瘤科等，所有患者的病情均有明確臨床診斷結(jié)果。本研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，受試者充分了解研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書?；颊吣?70例，女325例，年齡18～101歲，平均（52.4±2.6）歲。其中結(jié)核病患者216例，男118例，女98例，年齡18～101歲，平均（52.7±2.3）歲。非結(jié)核患者579例，男352例，女227例，年齡18～93歲，平均（52.6±2.5）歲。比較結(jié)核病和非結(jié)核病患者的性別、年齡等一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 試劑和儀器? 結(jié)核分枝桿菌相關(guān)γ-干擾素檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京萬(wàn)泰公司，結(jié)核分枝桿菌IgG/IgM抗體檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京健乃喜生物技術(shù)有限公司，RT-6100酶標(biāo)分析儀和RT-3100全自動(dòng)洗板機(jī)購(gòu)自深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司，電熱恒溫培養(yǎng)箱購(gòu)自上海一恒科學(xué)儀器有限公司等。

1.2.2 痰涂片及痰菌培養(yǎng)? 參照《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS288—2017）》進(jìn)行檢測(cè)[8]。陽(yáng)性（+）：涂片顯微鏡檢查陽(yáng)性;分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群。

1.2.3 PPD皮試? 由醫(yī)院醫(yī)務(wù)工作人員進(jìn)行操作，皮下注射PPD 0.1 mL，72 h后檢測(cè)，記錄結(jié)果。陰性（-）：硬結(jié)平均直徑<5 mm或無(wú)反應(yīng)者為陰性。陽(yáng)性（+）：硬結(jié)平均直徑≥5 mm者為陽(yáng)性。

1.2.4 TB-IGRA檢測(cè)? 樣本類型為肝素鋰抗凝新鮮全血，樣本采集、處理及檢測(cè)過(guò)程參照試劑盒說(shuō)明書，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行，記錄結(jié)果。陰性（-）：N≤400、P-N≥20、T-N<14或<N/4。陽(yáng)性（+）：N≤400、、P-N為任何值、T-N≥14或≥N/4。

1.2.5 IgG/IgM檢測(cè)? 樣本類型為抗凝全血、血清或血漿，樣本采集、處理及檢測(cè)過(guò)程參照試劑盒說(shuō)明書，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行，記錄結(jié)果。陰性（-）：僅出現(xiàn)一條質(zhì)控線C。陽(yáng)性（+）：在質(zhì)控線C出現(xiàn)的前提下，如果只有 T1 反應(yīng)線出現(xiàn)為抗結(jié)核 IgM 抗體陽(yáng)性，只有 T2反應(yīng)線出現(xiàn)，為抗結(jié)核 IgG 抗體陽(yáng)性，T1、T2 反應(yīng)線均出現(xiàn)，為抗結(jié)核IgG/IgM 抗體都為陽(yáng)性。

1.2.6 TB-IGRA檢測(cè)與PPD試驗(yàn)及IgG/IgM檢測(cè)串并聯(lián)分析? 串聯(lián)檢測(cè)即分別進(jìn)行TB-IGRA檢測(cè)和PDD試驗(yàn)（或IgG/IgM檢測(cè)），兩項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性時(shí)判定為陽(yáng)性;并聯(lián)檢測(cè)即分別進(jìn)行TB-IGRA檢測(cè)和PDD試驗(yàn)（或IgG/IgM檢測(cè)），兩項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果中任意一項(xiàng)為陽(yáng)性時(shí)判定為陽(yáng)性。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)并分析痰涂片、痰菌培養(yǎng)、PPD試驗(yàn)、TB-IGRA、IgG/IgM的開(kāi)展情況、靈敏度、特異性、約登指數(shù);分析TB-IGRA檢測(cè)的特異性和靈敏度;比較TB-IGRA檢測(cè)分別與PPD試驗(yàn)、IgG/IgM抗體檢測(cè)的特異性和靈敏度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)TB-IGRA檢測(cè)結(jié)果，繪制ROC曲線，根據(jù)線性內(nèi)插法公式：，找出方法理論灰區(qū)范圍，統(tǒng)計(jì)并分析灰區(qū)范圍內(nèi)樣本檢測(cè)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 各項(xiàng)檢測(cè)的樣本數(shù)量比較

痰菌培養(yǎng)、TB-IGRA檢測(cè)的開(kāi)展數(shù)量最多，PPD試驗(yàn)開(kāi)展數(shù)量最少，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各項(xiàng)檢測(cè)方法的靈敏度、特異性、約登指數(shù)比較

以臨床判定結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，行靈敏度、特異性、約登指數(shù)比較，痰菌陽(yáng)性檢出率最低，僅檢出5例。痰涂片、痰菌培養(yǎng)的靈敏度低于PPD試驗(yàn)，但特異度高于PPD試驗(yàn)，TB-IGRA檢測(cè)和IgG/IgM抗體檢測(cè)的靈敏度高于PPD試驗(yàn)，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 TB-IGRA檢測(cè)結(jié)果

2.3.1 ROC曲線分析? 根據(jù)TB-IGRA檢測(cè)值（T-N）及臨床診斷的結(jié)果，用SPSS繪制ROC曲線。

2.3.2 灰區(qū)分析? ?根據(jù)ROC曲線，依據(jù)曲線走勢(shì)，設(shè)定TB-IGRA的假陽(yáng)性率為25%，根據(jù)線性內(nèi)插法公式[9]，計(jì)算其灰區(qū)上限值為19.10;若設(shè)定TB-IGRA的假陰性率為10%，根據(jù)線性內(nèi)插法公式，計(jì)算其灰區(qū)下限值是8.32。

2.3.3 灰區(qū)范圍樣本數(shù)據(jù)分析? 選擇灰區(qū)范圍在8.32～19.10之間的樣本46例，統(tǒng)計(jì)分析得到TB-IGRA檢測(cè)灰區(qū)范圍內(nèi)樣本的靈敏度、特異性分為23.08%、54.55%。

2.4 TB-IGRA檢測(cè)與PPD試驗(yàn)及IgG/IgM檢測(cè)串并聯(lián)分析

選擇同時(shí)進(jìn)行PPD試驗(yàn)及TB-IGRA檢測(cè)的樣本84例，其中37例為結(jié)核樣本，47例為非結(jié)核樣本;同時(shí)行TB-IGRA檢測(cè)及IgG/IgM抗體檢測(cè)樣本513例，其中133例為結(jié)核樣本，380例為非結(jié)核樣本。將TB-IGRA檢測(cè)結(jié)果分別與PPD試驗(yàn)、IgG/IgM抗體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行串并聯(lián)分析，可顯著提高檢查結(jié)果的靈敏度。

3 討論

近年來(lái)，實(shí)驗(yàn)室方法開(kāi)始在結(jié)核病診斷、療效評(píng)價(jià)和化療方案的制定中起重要輔助作用，受到臨床重視。目前，結(jié)核病的實(shí)驗(yàn)室診斷方法發(fā)展迅速，臨床上主要采用痰結(jié)核 DNA 擴(kuò)增、痰涂查抗酸桿菌、結(jié)核桿菌培養(yǎng)等[10]。TB-IGRA 作為一種新的結(jié)核病輔助診斷方法已經(jīng)開(kāi)始在臨床使用。

TB-IGRA的抗原體系來(lái)自1996年Mallairas等發(fā)現(xiàn)的通常只存在于致病性結(jié)核分枝桿菌中的一段名為“RDl”基因序列[11-12]。目前，該RDl序列僅存在于極少數(shù)的非結(jié)核桿菌，編碼的蛋白（ESAT-6蛋白質(zhì)和CFP-10蛋白質(zhì)）僅存于致病性結(jié)核桿菌。TB-IGRA是基于人新鮮外周血中結(jié)核分枝桿菌特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清中γ-干擾素的含量。檢測(cè)結(jié)果不受卡介苗接種和環(huán)境分枝桿菌干擾[13]，檢測(cè)周期短，臨床應(yīng)用方便。然而這種方法本身具有局限性，存在不確定結(jié)果及和臨床診斷不一致的情況。

本研究為了探討TB-IGRA聯(lián)合其他幾種檢測(cè)方法在結(jié)核篩查中的應(yīng)用效果，統(tǒng)計(jì)并分析結(jié)果，痰菌培養(yǎng)、TB-IGRA檢測(cè)的開(kāi)展數(shù)量最多，PPD試驗(yàn)開(kāi)展數(shù)量最少（P<0.05）， 以臨床判定結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，行靈敏度、特異性、約登指數(shù)比較，痰菌陽(yáng)性檢出率最低，僅檢出5例。痰涂片、痰菌培養(yǎng)的靈敏度低于PPD試驗(yàn)，但特異度高于PPD試驗(yàn)，TB-IGRA檢測(cè)和IgG/IgM抗體檢測(cè)的靈敏度高于PPD試驗(yàn)（P<0.05），TB-IGRA檢測(cè)靈敏度為85.58%，約登指數(shù)為0.59，是目前結(jié)核感染最敏感及可靠的檢測(cè)方法之一[14]。選擇灰區(qū)范圍位于8.32～19.10之間的樣本46例，統(tǒng)計(jì)分析得到TB-IGRA檢測(cè)灰區(qū)范圍內(nèi)樣本的靈敏度、特異性分為23.08%、54.55%。樣本保存情況、操作情況、環(huán)境溫度等均可能對(duì)ELISA檢測(cè)結(jié)果造成一定影響[15]。對(duì)處于cut-off附近的樣本統(tǒng)計(jì)分析，TB-IGRA檢測(cè)靈敏度、特異性均大幅下降[16]。在標(biāo)準(zhǔn)化操作下，通過(guò)灰區(qū)范圍設(shè)置，可以防止臨界陰陽(yáng)性樣本誤診，有助于提高臨床診斷效率。對(duì)TB-IGRA檢測(cè)分別與PPD試驗(yàn)、IgG/IgM抗體檢測(cè)進(jìn)行串并聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)兩種方法并聯(lián)檢測(cè)能提高一部分靈敏度。進(jìn)行特異性統(tǒng)計(jì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩種方法串聯(lián)檢測(cè)，可顯著性提高特異性，這可以彌補(bǔ)TB-IGRA在結(jié)核檢測(cè)時(shí)的過(guò)診情況。

痰涂片、痰菌培養(yǎng)是一項(xiàng)較為簡(jiǎn)單的微生物形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)，價(jià)格便宜，操作快速、簡(jiǎn)便特異性強(qiáng)，目前是基層醫(yī)院初篩及診斷結(jié)核病的主要檢測(cè)手段，但該方法靈敏度太低，特別是用于篩查潛伏性結(jié)核意義不大[17-18]。IgG/IgM的陽(yáng)性檢出率與患者的疾病程度及免疫狀態(tài)密切相關(guān)?；颊卟〕淘介L(zhǎng)，病變程度越嚴(yán)重、免疫水平越高，免疫應(yīng)答越強(qiáng)，IgG、IgM等免疫球蛋白越多，陽(yáng)性率較高，反之陽(yáng)性率較低[19]。在進(jìn)行區(qū)域性結(jié)核篩查過(guò)程中，因PPD試驗(yàn)需要二次回訪，可能不適用結(jié)核篩查，TB-IGRA的診斷價(jià)值優(yōu)于PPD試驗(yàn)及IgG/IgM抗體檢測(cè)，對(duì)菌陰肺結(jié)核具有輔助診斷價(jià)值[20]。對(duì)于處在cut-off值附近的結(jié)果，可通過(guò)灰區(qū)范圍設(shè)置，聯(lián)合PPD試驗(yàn)或IgG/IgM抗體檢測(cè)來(lái)提高這部分樣本的檢測(cè)準(zhǔn)確度。

綜上所述，TB-IGRA檢測(cè)方法用于區(qū)域性結(jié)核篩查，靈敏度和特異性高。對(duì)于灰區(qū)樣本，聯(lián)合PPD試驗(yàn)、IgG/IgM抗體檢測(cè)有助于提高檢測(cè)的準(zhǔn)確度。

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（收稿日期：2018-09-12）