鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌患者的效果及對免疫功能的影響

汪學(xué)昌 段婧

[摘要] 目的 探討鹽酸埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果及免疫功能效果。 方法 本文選擇我院2013年5月～2017年12月收治的33例患者，所有患者均口服鹽酸?？颂婺嶂委煛Ｓ^察患者臨床療效、免疫功能、不良反應(yīng)及生存期。 結(jié)果 Ⅲ B期有效率33.33%，控制率為83.33%，高于Ⅳ期29.63%和70.37%（P<0.05）。治療后，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，而CD8+較治療前明顯下降（P<0.05）。治療后不良反應(yīng)為皮疹39.4%（13/33），惡心、嘔吐30.3%（10/33），腹瀉21.2%（7/33），食欲下降24.2%（8/33），口炎12.1%（4/33），不良反應(yīng)較輕，予以對癥處理后均緩解。29例（87.88%）存活，其中ⅢB期5例，Ⅳ期24例。中位生存期為32個月（95%可信區(qū)間20～39個月）。 結(jié)論 鹽酸埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效顯著，可有效改善患者免疫功能，延長患者生存期限，安全性高，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸?？颂婺?晚期非小細(xì)胞肺癌;免疫功能;生存期

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）36-0067-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of icotinib hydrochloride in patients with advanced non-small cell lung cancer and its effect on immune function. Methods Thirty-three patients admitted to our hospital from May 2013 to December 2017 were treated with oral icotinib hydrochloride. The clinical efficacy， immune function， adverse reactions and survival time of the patients were observed. Results The effective rate of stage Ⅲ B was 33.33%， and the control rate was 83.33%， which was higher than those of stage Ⅳ（29.63% and 70.37%）（P<0.05）. After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those before treatment， while CD8+ was significantly lower than that before treatment（P<0.05）.The adverse reactions after treatment were 39.4% （13/33） for rash， 30.3% （10/33） for nausea and vomiting， 21.2%（7/33） for diarrhea， 24.2% （8/33） for loss of appetite， and 12.1% for stomatitis（4/33）， which were all mild，and alleviated after symptomatic treatment. 29 cases（87.88%） survived， including 5 cases in stage Ⅲ B and 24 cases in stage Ⅳ.The median survival time was 32 months （95% confidence interval 20 to 39 months）. Conclusion The clinical efficacy of icotinib hydrochloride in the treatment of advanced non-small cell lung cancer is significant， which can effectively improve the immune function of patients，prolong the survival period of patients， and has high safety.It is worthy of promotion and application.

[Key words] Icotinib hydrochloride; Advanced non-small cell lung cancer; Immune function; Survival

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床中常見惡性腫瘤，占所有肺癌的80%以上[1]。NSCLC主要包括大細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚[2]。75%的NSCLC患者在確診時已進(jìn)入中晚期，失去最佳手術(shù)治療機(jī)會，5年生存率較低，是我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的首位疾病，嚴(yán)重威脅患者生命安全[3]?；颊吲R床中以胸部脹痛、咳嗽、痰血、低熱、疲乏、體重下降、食欲減退及呼吸困難等為主要表現(xiàn)[4]。

臨床中，NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療臨床有效率低，患者中位生存期僅為10個月[5]。因此，如何提高NSCLC患者的臨床治療效果，延長患者生存期限，改善患者生存質(zhì)量成為該領(lǐng)域的研究熱點內(nèi)容[6]。隨著個體化治療的不斷研究發(fā)展，表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向藥物治療在臨床中被廣泛關(guān)注應(yīng)用，對延長患者生存期限、改善預(yù)后、減少不良反應(yīng)等方面均具有一定的臨床價值[7]。鹽酸?？颂婺釋儆诟咝禺愋訣GFR-TKI，是我國自主研發(fā)的小分子靶向抗癌藥物，安全性高[8]。我院于2013年5月～2017年12月共收治晚期NSCLC患者33例，采用鹽酸?？颂婺徇M(jìn)行治療，旨在為此類患者的臨床治療提供科學(xué)理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2013年5月～2017年12月收治的33例晚期NSCLC患者作為觀察對象。觀察組中男22例，女11例;年齡35～80歲，平均（58.37±17.81）歲;吸煙25例，不吸煙8例;TNM 分期：Ⅲ B期6例，Ⅳ期27例;組織學(xué)分型中3例腺鱗癌，30例腺癌。隨訪時間：6～43個月，平均（20.43±6.61）個月，無失訪患者，隨訪率為100.00%。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為疲乏、體重減輕、食欲下降等表現(xiàn)，出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、咯血等局部癥狀，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實;②腫瘤TNM分期ⅢB～Ⅳ期;③首診為該病，且未采用介入治療及放射治療等其他靶向治療;④所有患者均知情同意，并完成所有治療、檢測及隨訪。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤TNM分期Ⅰ～Ⅲ A期;②肺癌轉(zhuǎn)移至其他臟器者;③診斷為該病，但已經(jīng)采用介入治療及放射治療等其他靶向治療者;④心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙或多器官功能衰竭;⑤伴有免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙或嚴(yán)重感染者;⑥無法完成整個研究的任一環(huán)節(jié)者。

1.3 治療方法

所有患者均口服鹽酸?？颂婺幔ㄕ憬愡_(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格125 mg），125 mg/次，每日3次。用藥持續(xù)至患者不能耐受或腫瘤進(jìn)展而終止，治療過程中均不接收行放、化療或其他抗腫瘤治療。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者分別于治療前及治療后4周進(jìn)行評估。

1.4.1 臨床療效? 觀察所有患者臨床療效、治療前后免疫功能、不良反應(yīng)及治療后總生存期等。療效評價標(biāo)準(zhǔn)使用WHO的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[9]，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。有效率為（CR+PR），控制率為（CR+PR+SD）。

1.4.2 免疫功能檢測? 抽取外周靜脈血5 mL置于肝素抗凝管中，6 h 內(nèi)測定外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。采用貝克曼公司流式細(xì)胞儀檢測，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.4.3 不良反應(yīng)? 不良反應(yīng)根據(jù)抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0）進(jìn)行評定分級[10]，分為0～Ⅳ級。

1.5 隨訪

所有患者結(jié)束治療后評估后，采用電話或門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪。評估所有患者的生存期（PFS）。隨訪至患者死亡或2017年12月31日為止。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher精確概率法。α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，并計算中位生存期。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床療效比較

治療后Ⅲ B期患者臨床有效率為33.33%，控制率為83.33%，均明顯高于高于Ⅳ期患者的有效率29.63%和控制率70.37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后免疫功能比較

治療后，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，而CD8+較治療前明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

本組33例患者均未出現(xiàn)因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而終止治療，皮疹發(fā)生率39.4%（13/33），惡心、嘔吐發(fā)生率30.3%（10/33），腹瀉發(fā)生率21.2%（7/33），食欲下降發(fā)生率24.2%（8/33），口炎發(fā)生率12.1%（4/33）。不良反應(yīng)較輕，予以對癥處理后均緩解。

2.4 生存期

隨訪至2017年12月31日為止，29例（87.88%）存活，其中Ⅲ B期5例，IV期24例。中位生存期為32個月（95%可信區(qū)間20～39個月）。

3 討論

肺癌是我國發(fā)病率高、死亡率高的惡性腫瘤，大氣污染、電離輻射、肺部感染及吸煙等均考慮為危險因素[11]。近年來，肺癌發(fā)病率呈不斷上升趨勢，NSCLC是最為常見的類型;確診多為晚期患者，手術(shù)機(jī)會少，傳統(tǒng)化療可將其1年生存率有所提高，但治療效果仍不理想，藥物不良反應(yīng)及耐藥性等問題的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅人類的生命健康安全[12]。有研究顯示，在此基礎(chǔ)上給予腫瘤靶向藥物輔助治療，可取得一定的臨床效果。

EGFR-TKI屬于肺癌靶向治療代表藥物之一，近年來廣泛用于治療NSCLC，為NSCLC的臨床治療提供了新的思路[13]。EGFR屬于跨膜的酪氨酸激酶受體，是表皮生長因子細(xì)胞增殖及信號傳導(dǎo)受體，廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等表面，與腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移等具有一定的相關(guān)性[14]。EGFR-TKI對細(xì)胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶區(qū)產(chǎn)生作用，有效結(jié)合受體TK區(qū)的ATP位點，使酪氨酸激酶磷酸化及下游傳導(dǎo)信號等受到抑制，腫瘤細(xì)胞增殖浸潤等受到阻斷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到抵抗腫瘤的目的[15]。鹽酸?？颂婺峒磩P美鈉，是我國自主研發(fā)的第一個小分子靶向藥物及EGFR-TKI，具有特異性、高選擇性等特點，以表皮生長因子受體激酶為靶點，作用于機(jī)體癌細(xì)胞，抑制三磷酸腺苷與EGFR-TKI結(jié)合，活性下降，信號阻滯;自然殺傷細(xì)胞被激活，巨噬細(xì)胞吞噬功能增加，T細(xì)胞分類受到一定影響，最終發(fā)揮細(xì)胞免疫功能[16]。另一方面，鹽酸?？颂婺峥墒拱准?xì)胞介素2等分泌增加，促進(jìn)體液免疫作用，對患者生存期限的延長具有一定的臨床意義。最后，鹽酸?？颂婺醿r格低廉，易于被接受。

本研究結(jié)果顯示，Ⅲ B期有效率、控制率高于IV期，中位生存期為32個月（95%可信區(qū)間20～39個月）。T淋巴細(xì)胞亞群主管細(xì)胞免疫，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用。其細(xì)胞功能取決于T淋巴細(xì)胞總值（CD3+）及其亞群（CD4+、CD8+）的相對組成。正常情況下，亞群間互相拮抗達(dá)到平衡;當(dāng)免疫失衡，細(xì)胞數(shù)及比值發(fā)生紊亂，則易引發(fā)疾病。本研究治療后的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，而CD8+較治療前明顯下降，提示鹽酸?？颂婺峥捎行Т龠M(jìn)患者細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)。

鹽酸?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)主要體現(xiàn)在皮膚毒性反應(yīng)、消化道反應(yīng)等方面，臨床中應(yīng)全面了解后，給予正確的用藥指導(dǎo)[17]。本研究治療后共11例（33.33%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、惡心嘔吐和食欲下降?？紤]原因為，鹽酸埃克替尼僅作用于EGFR，對其他激酶無抑制，可有效保證機(jī)體正常生命活動，提高患者耐受性。

綜上所述，鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌臨床療效顯著，可有效改善患者免疫功能，延長患者生存期限，安全性高，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-09-24）