前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化的療效觀察

田岳霄

【摘要】 目的：觀察前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化的療效。方法：選取2016年8月-2017年12月在本院血吸蟲病?？崎T診就診或住院的血吸蟲性肝纖維化患者102例，按照隨機數(shù)字表法分成對照組和治療組，各51例。對照組患者采用吡喹酮治療，治療組患者采用吡喹酮聯(lián)合前列地爾治療，分析兩組患者治療后肝功能、血清肝纖維化指標水平變化情況。結果：治療組患者糞便蟲卵轉陰率為90.20%，對照組為86.27%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療前，兩組患者ALT、AST、TBil、A/G比值水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，治療組患者A/G比值高于對照組，ALT、AST、TBil水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者血清肝纖維化4項指標水平及Child-Pugh評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，治療組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平及Child-Pugh評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化可促進糞便蟲卵轉陰，改善患者肝臟功能，減輕患者肝臟纖維化。

【關鍵詞】 前列地爾； 吡喹酮； 血吸蟲病； 肝纖維化； 肝功能

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.29.015

血吸蟲性肝纖維化主要是血吸蟲病導致患者肝臟功能損害及炎癥反應發(fā)生，肝內細胞外基質異常增多和過度沉積的病理過程，病情進一步發(fā)展，肝小葉改建，假小葉形成，則成為肝硬化，肝硬化是大部分慢性肝病發(fā)展的最終病理結局及主要的致死原因，血吸蟲性肝纖維化發(fā)展到晚期很難再通過治療進行逆轉[1]。吡喹酮是目前應用最廣泛且療效最好的血吸蟲病治療藥物，它主要通過使蟲體肌肉發(fā)生強直性收縮而產(chǎn)生痙攣性麻痹和引起蟲體皮層損害來驅蟲，同時吡喹酮亦有一定的抗纖維化作用，近年來隨著吡喹酮在世界許多國家流行區(qū)的長期大量使用，該藥有可能成為血吸蟲優(yōu)先形成耐藥性的藥物，前列地爾屬于廣泛存在于體內的生物活性物質，具有保護肝細胞的作用，它能穩(wěn)定溶酶體和細胞膜，增加肝臟血流量，抑制有害細胞因子的釋放，還能抑制活性氧的產(chǎn)生，對于過強的免疫損傷機制具有抑制調節(jié)作用[2]。本研究觀察了前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化臨床效果，以期為臨床提供指導和依據(jù)，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年12月在本院血吸蟲病?？崎T診就診或住院的血吸蟲性肝纖維化患者102例，納入標準：（1）符合《中華人民共和國行業(yè)標準WS261-206》中的相關診斷標準；（2）血吸蟲免疫學檢查蟲卵抗體及循環(huán)抗原均陰性；（3）血清肝纖維化指標4項中有任意2項異?；蛘?項升高超過正常上限值的2倍以上；（4）B超檢查血吸蟲病肝實質改變1～3級；（5）患者簽署知情同意書。排除標準：（1）病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精中毒等病因引起的肝纖維化；（2）明顯心、肝、腎功能不全者；（3）精神障礙不能正常溝通者。按照隨機數(shù)字表法分成對照組和治療組，各51例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均給予普通護肝治療，肌苷（生產(chǎn)廠家：浙江國鏡藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H33020531）0.2 g/次，應用8周。在開展護肝治療同時進行抗血吸蟲病治療。對照組：患者采用吡喹酮（生產(chǎn)廠家：沈陽紅旗制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20093670）治療，通過住院方式給予吡喹酮60 mg/kg，分2 d服完。治療組：患者采用吡喹酮聯(lián)合前列地爾治療，吡喹酮治療方案同對照組，前列地爾脂微球載體注射液（生產(chǎn)廠家：哈藥集團生物工程有限公司，批準文號：國藥準字H20084565）10 μg+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注治療，連續(xù)治療7～10 d。

1.3 檢測方法 抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，置于2～8 ℃保存待檢，采用化學發(fā)光分析法測定患者血清肝纖維化4項指標變化，采用全自動生化分析儀器測定患者肝臟功能指標變化情況，所有試驗均嚴格按照試劑盒說明進行操作。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者治療前后肝功能指標谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白球比值（A/G比值）、血清肝纖維化指標4型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、血清透明質酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Child-Pugh評分變化情況，并記錄兩組患者治療后糞便蟲卵轉陰情況。Child-Pugh評分標準：總分5～15分，分為A級（5～6分）、B級（7～9分）、C級（10～15分），分數(shù)越高表示肝功能越差。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組51例，男29例，女22例；年齡34～65歲，平均（42.02±12.76）歲；病程3～20年，平均（11.82±2.98）年。治療組51例，男27例，女24例；年齡34～65歲，平均（41.89±13.20）歲；病程3～20年，平均（12.00±2.76）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療后糞便蟲卵轉陰情況比較 治療組患者糞便蟲卵轉陰率為90.20%（46/51），對照組為86.27%（44/51），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.378，P=0.539）。

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較 治療前，兩組患者ALT、AST、TBil、A/G比值水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，治療組患者A/G比值高于對照組，ALT、AST、TBil水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維化4項指標變化情況比較 治療前，兩組患者血清肝纖維化4項指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，治療組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.5 兩組患者治療前后Child-Pugh評分變化情況 治療前，兩組患者Child-Pugh評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，治療組患者Child-Pugh評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

血吸蟲病是一種嚴重危害人類健康的寄生蟲病，宿主感染血吸蟲后，血吸蟲卵沉積在門脈區(qū)，可刺激結締組織增生，引起肝臟纖維化，細胞因子之間通過合成分泌的相互調節(jié)、生物學效應的相互影響而組成細胞因子網(wǎng)絡，兩種或兩種以上的細胞因子之間可以取得協(xié)同、相加或拮抗效應[3]。肝損傷發(fā)生時，肝內各種細胞通過旁分泌與自分泌的細胞因子相互作用參與肝纖維化的發(fā)生與進展，肝纖維化是各種病因導致的肝內纖維組織過度增生并沉積，是各類肝實質損害轉向肝硬化共同而基本的環(huán)節(jié)，其病變特征是肝損傷后的細胞外基質大量沉積，其中以膠原為主的過度沉積為主，由于肝細胞慢性炎癥，細胞變性壞死，脂肪變性，進而膠原纖維結締組織增生，最后肝正常結構被破壞，形成肝纖維化-肝硬化[4-5]。文獻[6]研究顯示，蟲卵隨門靜脈血流進入肝臟后在門靜脈小分支處形成栓塞，從而導致急性蟲卵結節(jié)在門管區(qū)等處形成，從而引起肝組織和肝竇出現(xiàn)一系列變化。肝組織出現(xiàn)肝細胞變性、小灶性壞死和褐色素沉著，肝竇充血、間隙擴大，竇內充滿漿液，有單核細胞及嗜酸性粒細胞浸潤；晚期可見門靜脈周圍有大量纖維組織增生，導致肝纖維化，嚴重者形成粗大突起的結節(jié)；門靜脈分支管壁增厚、管腔內形成血栓阻塞門靜脈導致門靜脈高壓，從而引起食管靜脈曲張、脾腫大及腹水[7-8]。

以往臨床針對本病主要采取病因治療，通過阻止肝纖維化發(fā)生和發(fā)展控制病情進展，傳統(tǒng)的病因治療仍是阻止肝纖維化發(fā)生和發(fā)展最有效措施。抗血吸蟲藥吡喹酮一直是目前抗血吸蟲病的首選藥物，但吡喹酮的廣泛頻繁使用會導致抗藥性的產(chǎn)生，使殺蟲效果減弱，吡喹酮只能殺滅成熟成蟲，無法殺死未成熟的蟲卵及童蟲，也不能逆轉蟲卵發(fā)育和肉芽腫病變誘導的肝臟纖維化，肝臟內蟲卵肉芽腫和纖維化仍會繼續(xù)發(fā)展，加之人如接觸疫水可以重復感染[9]。有報道顯示較多血吸蟲病患者經(jīng)吡喹酮徹底治療后仍出現(xiàn)上消化道大出血、肝昏迷等嚴重并發(fā)癥[10-11]。因此對于血吸蟲病患者而言，抗肝纖維化治療就顯得尤為重要，尤其是對已有明顯肝纖維化者，此類患者徹底殺蟲治療不能中止肝纖維化進展，仍可能進展為晚期血吸蟲病患者[12]。為此本院聯(lián)合了前列地爾進行綜合治療，該藥物屬于人工合成的前列腺素類物質，具有高效的血管活性物質，可以改善血液黏稠度，抑制單核細胞、中性粒細胞的功能并降低血小板的黏附率，從而達到抗炎等作用；前列地爾還可以增加紅細胞內的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量，增強紅細胞的變形能力從而降低了血液的黏度，擴張血管從而增加血流量，以緩解微循環(huán)障礙，通過直接作用于血管平滑肌，并且調節(jié)組織中環(huán)磷酸腺苷與ATP酶的活性，減輕了微循環(huán)障礙、抑制血小板聚集和血栓素A2合成，防止血栓形成，發(fā)揮促纖溶和溶栓作用[13]?，F(xiàn)代藥理學證實前列地爾具有保護肝細胞的作用，可以穩(wěn)定溶酶體和細胞膜，增加肝臟血流量，抑制有害細胞因子的釋放，還能抑制活性氧的產(chǎn)生，減輕過強的免疫反應導致的組織損傷；此外前列地爾可以抑制實驗性肝損傷的發(fā)生發(fā)展，促進肝細胞的再生[14]。

本研究觀察了患者體內肝纖維化指標的變化，Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN是公認的反映肝臟細胞外基質代謝、肝損害和肝纖維化活動與否的較為敏感的指標，HA為肝細胞外間質中蛋白多糖的一個重要組成成分，由肝內間質細胞合成，其濃度變化對肝病的嚴重程度、鑒別有無肝硬化及預測肝病的預后具有重要意義[15]。Ⅳ-C是肝基底膜的主要成分之一，肝纖維化時血清含量明顯增高，主要反映血竇周圍膠原沉積，有肝纖維化早期診斷價值[16]。LN是肝細胞外間質的非膠原糖蛋白，正常情況下僅存在于肝組織膽管、血管及淋巴管的基底膜中，而肝竇中不存在，但肝纖維化時肝竇毛細血管化及肝竇基底膜形成，肝竇內可見LN沉積，同時血清水平也明顯升高，可間接反映門脈高壓的程度。PC-Ⅲ是Ⅲ型膠原前體，它可以隨病情的變化而加重，各細胞因子作用于肝竇HSC細胞、內皮細胞等細胞外基質全成細胞，使Ⅲ型膠原合成增加，導致血清PC-Ⅲ水平升高[17-18]。本研究顯示，治療組患者糞便蟲卵轉陰率為90.20%，對照組為86.27%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可能是納入患者數(shù)量較少，因此未能出現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義。治療后，治療組患者A/G比值高于對照組（P<0.05），ALT、AST、TBil水平均低于對照組（P<0.05），說明前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化對保護患者肝臟功能具有顯著效果優(yōu)于單用吡喹酮治療，這考慮與前列地爾對于血吸蟲造成的炎性反應的抑制作用有關，同時可增加肝臟血流量，從而起到保護肝功能的作用。治療后，治療組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平均低于對照組（P<0.05），說明前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化能夠有效地改善患者肝臟纖維化程度，主要由于前列地爾減輕了過度的免疫反應造成的組織損傷，減緩了肝纖維化的進展。治療后，治療組患者Child-Pugh評分低于對照組（P<0.05），說明前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化可以改變患者肝臟功能評級，減輕患者臨床癥狀和體征。本研究優(yōu)勢在于通過研究這兩種藥物的聯(lián)合應用對血吸蟲性肝纖維化患者肝功能、血清肝纖維化指標的影響，來初步探討抗血吸蟲性肝纖維化治療的新途徑，為臨床合理選擇治療方案提供依據(jù)，但是本研究納入患者數(shù)量有限，未能開展隨機性試驗，因此還有待于進一步開展多中心、大樣本量深入論證。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化可促進糞便蟲卵轉陰，改善患者肝臟功能，減輕患者肝臟纖維化。

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（收稿日期：2018-04-28） （本文編輯：張爽）