腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后5年生存率的影響因素分析及風(fēng)險(xiǎn)評估模型的初步探討＊

周 宗 王葆春 符 東

（1陵水黎族自治縣人民醫(yī)院普外科 海南陵水 572400；2海南省人民醫(yī)院胃腸外一科 海南海口 570100）

直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)是直腸癌的主要治療方案［1］，但目前臨床對直腸癌術(shù)后遠(yuǎn)期存活率的報(bào)道不一［2］，并認(rèn)為患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率可能受多因素影響，但常從腫瘤分期、分化及浸潤深度等腫瘤病理學(xué)方面分析與腫瘤術(shù)后存活率的關(guān)系［3-4］，而忽視全身炎癥狀況對腫瘤預(yù)后的影響。本研究在納入常規(guī)病歷資料基礎(chǔ)上，加以分析全身炎癥狀況與患者遠(yuǎn)期存活率的關(guān)系，并嘗試建立風(fēng)險(xiǎn)評估模型，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2010年7月至2012年7月陵水黎族自治縣人民醫(yī)院180例直腸癌患者作為研究對象，所有研究對象均簽署知情同意書。此次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)前后病理診斷為直腸腺癌并參照第7版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能嚴(yán)重不全者；（2）術(shù)前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；（3）中轉(zhuǎn)開腹或病歷資料缺失者。180例患者中男性96例，女性84例；年齡（54.12±14.76）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（20.17±2.26） kg/m2；腫瘤距肛緣距離（6.75±2.31） cm；術(shù)后病理分期：Ⅰ期48例，Ⅱ期90例，Ⅲ期42例；分化程度：高分化64例，中分化56例，低分化60例；淋巴結(jié)清掃數(shù)目13～21枚，平均（16.82±3.49）枚。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 患者取膀胱截石位，行氣管插管全麻，臍孔穿刺置入腹腔鏡，采用五孔法建立操作平臺。在腹腔鏡下找到腹主動脈，并打開后腹膜，分離腸系膜下動脈根部，再用鈦夾在距腹主動脈根部1 cm處離斷血管，由內(nèi)向外游離結(jié)腸系膜，再沿直腸固有筋膜和盆壁筋膜間隙進(jìn)行銳性分離，進(jìn)一步分離直腸前壁和精囊，女性患者則沿直腸生殖膈平面分離。在腫瘤下2 cm處用切割器離斷直腸，根據(jù)腫瘤大小在下腹部做小切口，用塑料保護(hù)切口，將腫瘤沿切口拖出腹腔，切除病變腸段。重建氣腹，做乙狀結(jié)腸和直腸的端-端吻合，沖洗盆腔后放置引流管。

1.2.2 觀察內(nèi)容 （1）患者出院后即進(jìn)入隨訪，隨訪以電話（每月1次）和入院復(fù)診（每3～6個(gè)月1次）形式進(jìn)行，記錄患者術(shù)后5年存活情況。（2）以術(shù)后5年存活與否分為存活組及死亡組，記錄兩組病歷資料：①臨床病理資料；②全身炎癥狀況指標(biāo)［6］，包括白蛋白和球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）、中性和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyteratio，NLR）、血小板和淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）；③腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125） 及血清糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）。每個(gè)指標(biāo)均收集患者術(shù)前1 d、術(shù)后3 d及出院前最后1次數(shù)據(jù)，取各平均值。（3）采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響術(shù)后5年生存率的獨(dú)立因素，并建立評估模型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；影響因素采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，個(gè)體指數(shù)方程判斷預(yù)后的價(jià)值采用受試者工作曲線（ROC）分析，以曲線下面積（AUC）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同預(yù)后患者的臨床資料比較 術(shù)后隨訪5年，失訪8例，存活127例，死亡45例，存活率73.84%（127/172）。隨訪截止2017年7月，術(shù)后生存情況見圖1。不同預(yù)后患者的AGR、NLR、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度、病理大體分型、CA153及CEA水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 患者術(shù)后5年生存率的Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析對單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)賦值（分期：Ⅰ期=0，Ⅱ期 =1，Ⅲ期 =2；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：無 =0，有 =1；分化：高分化 =0，中分化 =1，低分化 =2；腫瘤分型：隆起型 =0，潰瘍型=1，浸潤型 =2）。AGR、NLR、CA153及CEA根據(jù)中位數(shù)進(jìn)行分組，AGR、NLR、CA153及CEA中位數(shù)分別為1.40、2.50、40.00 U/mL及50.00μg/L，依據(jù)中位數(shù)對患者進(jìn)行賦值分組（AGR：＜1.40=0，≥1.40=1；NLR＜2.50=0，≥2.50=1；CA153：＜40.00 U/mL=0，≥40.00 U/mL=1；CEA：＜50.00 μg/L=0，≥50.00 μg/L=1）。將賦值結(jié)果納入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析結(jié)果顯示AGR、NLR、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及CEA水平是患者術(shù)后5年生存率的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。見表2。

2.3 建立直腸癌術(shù)后存活率的預(yù)測模型 根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果，納入標(biāo)準(zhǔn)變量為0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)變量為0.01，采用逐步回歸法對變量指標(biāo)進(jìn)行篩選，結(jié)果AGR、NLR、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及CEA進(jìn)入，得標(biāo)準(zhǔn)化矩陣，將上述因子進(jìn)行主成分分析，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，作為綜合預(yù)后因子，擬合直腸癌根治術(shù)后存活率的Cox回歸模型，5年死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=0.171X1+0.253X2+0.379X3+0.254X4+0.182X5（X1=AGR，X2=NLR，X3=腫瘤分期，X4=淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；X5=CEA）。排除失訪病例，根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型賦值結(jié)果計(jì)算HR，并以此為檢驗(yàn)變量，是否死亡為狀態(tài)變量，進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示AUC為0.774（β=0.049，95%CI=0.678～0.870，P=0.000），敏 感度0.794，特異度為0.687，其對應(yīng)的HR為1.200。見圖2。

圖1 180例患者術(shù)后5年生存函數(shù)

圖2 術(shù)后5年死亡預(yù)測模型ROC

表1 不同預(yù)后患者的臨床資料比較

表2 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后5年生存率的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

3 討 論

隨著微創(chuàng)醫(yī)學(xué)理念的進(jìn)步，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)已成為直腸癌的主要治療方法，中華醫(yī)學(xué)會也推薦了腹腔鏡直腸癌根治術(shù)指南［7］，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)正逐漸向規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化方向發(fā)展。但目前臨床對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后5年生存率的報(bào)道從10%至90%不等［8-9］，說明腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者遠(yuǎn)期預(yù)后仍存在較大差異。本研究中5年生存率為73.84%，可能是因患者臨床分期較好，且患者術(shù)后輔助放化療有助于改善預(yù)后。因此，了解腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后患者存活率的影響因素對判斷臨床預(yù)后具有重要意義。既往報(bào)道多注重腫瘤分期、分化程度等腫瘤學(xué)特點(diǎn)［10］，近年來全身炎癥狀況與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系逐漸引起臨床重視［11］，但其在腹腔鏡直腸癌根治術(shù)中的報(bào)道還較少見。

直腸癌細(xì)胞的惡性生長常造成蛋白質(zhì)和能量代謝紊亂［12］，并伴有組織缺氧和壞死，進(jìn)而激發(fā)全身炎癥反應(yīng)。全身炎癥狀況的加重可能提示腫瘤進(jìn)展及病情惡化［13］。慢性炎癥通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞，介導(dǎo)多種細(xì)胞因子對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化作用，既往也有資料顯示慢性炎癥對腫瘤發(fā)生、增殖、存活及轉(zhuǎn)移具有明顯相關(guān)性［14］。AGR是反映全身炎癥狀況的綜合指標(biāo)，高血清球蛋白是慢性炎癥進(jìn)展的標(biāo)志，反映白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子等促炎因子的積累，而血清白蛋白作為營養(yǎng)狀態(tài)的客觀指標(biāo)，具有抗氧化功能，有助于保護(hù)血小板功能，隨著白蛋白水平的下降，患者免疫力逐漸降低，感染風(fēng)險(xiǎn)增加，影響預(yù)后［15］，因而AGR對評估直腸癌術(shù)后存活率具有一定指導(dǎo)價(jià)值。另外，本研究還顯示NLR也是影響腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后5年生存率的獨(dú)立因素，NLR是目前臨床反映全身炎癥和免疫狀態(tài)的常用指標(biāo)，其簡單易測，且中性粒細(xì)胞參與腫瘤血管內(nèi)皮生長因子的合成，在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用［16］，此外，NLR與腫瘤免疫功能、營養(yǎng)狀態(tài)及腫瘤微轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，NLR的異常升高多提示腫瘤進(jìn)展［17-18］。本研究根據(jù)腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果，建立評估腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后方程，結(jié)果顯示利用預(yù)后方程判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.774，提示預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)方程對判斷預(yù)后具有較高的準(zhǔn)確性，這有助于指導(dǎo)臨床，開展個(gè)體化治療。另外，本研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立高危因素，與既往報(bào)道一致［19］。CEA是直腸癌相關(guān)常用的腫瘤標(biāo)記物之一，既往報(bào)道顯示CEA表達(dá)水平與直腸癌腫瘤浸潤深度和局部轉(zhuǎn)移率呈顯著正相關(guān)性［20］，本研究也顯示CEA是獨(dú)立高危因素。

綜上所述，AGR、NLR、腫瘤分期及CEA水平是腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后5年生存率的獨(dú)立影響因素，基于本研究所建立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型對評估患者預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。