D-D值與急性主動脈夾層預(yù)后的相關(guān)性研究

賈炳學(xué)

急性主動脈夾層（Acute aortic dissection，AAD）作為臨床常見心血管急危重癥，近幾年患病率呈上升趨勢，起病急驟，進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，目前病因尚未完全明確［1］。據(jù)統(tǒng)計，若未及時對AAD采取有效治療，發(fā)病1d內(nèi)病死率高達(dá)33%，發(fā)病2d后達(dá)50%；2周內(nèi)Stanford A型AAD病死率達(dá)75%，3個月后達(dá)90%［2］。有報道稱主動脈夾層發(fā)生的病理生理過程與血清生化物密切相關(guān)，而目前常見外周血生化標(biāo)記物包括金屬基質(zhì)蛋白酶、C反應(yīng)蛋白、N末端B型腦鈉鈦前體、D-二聚體（D-dimmer，D-D）等，由于外周血生化標(biāo)記物診斷快速，具有非侵入性，且無需對操作人員進(jìn)行特殊培訓(xùn)，故而使生化檢查在AAD診斷方面具有重要價值，尤其是D-D，陽性率較高，為AAD早期快速診斷及預(yù)后評估帶來希望［3-4］。但目前關(guān)于外周血生化標(biāo)記物檢測與AAD預(yù)后的關(guān)聯(lián)性尚缺乏系統(tǒng)性研究。本文主要深入探究D-D值與急性主動脈夾層預(yù)后的相關(guān)性，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采用隨機平行對照方法納入2014年1月至2018年1月于本院收治的237例AAD患者為研究對象，開展前瞻性隨訪研究，本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。237例患者中男186例，女51例；年齡37～78歲，平均（54.18±12.17）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《主動脈夾層腔內(nèi)治療指南》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)胸片、心電圖、超聲心動圖、CT、磁共振成像等檢查確診為AAD者。（2）發(fā)病在14d以內(nèi)，均接受內(nèi)、外科治療者。（3）對本研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功異常、心臟衰竭、肺栓塞者。（2）伴有冠狀動脈疾病、感染性疾病及癌癥者。（3）近期手術(shù)史或服用抗感染藥物者。

1.2 治療方案 所有患者入院后均接受內(nèi)、外科治療，其中內(nèi)科治療包括β受體阻滯劑（倍他樂克、氨酞心安等）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（蒙諾、安博維等）、鈣拮抗劑（伲福達(dá)等）及硝普鈉/壓寧定、雙氫克尿噻、速尿等藥物，維持生命體征，降壓，控制心率，改善心功能；外科治療包括Bentall手術(shù)、升主動脈置換術(shù)、全主動脈弓置換等。根據(jù)患者實際病情，選擇合適的治療方式。

1.3 D-D檢測方法 所有患者分別于入院當(dāng)日（或次日）及出院前1d清晨采集血液樣本，抽取空腹肘靜脈血約4ml，置入不含抗凝劑的真空管內(nèi)，室溫靜置20min后，以2500r/min速度離心20min，留取上清液。采用美國貝克曼ACL7000全自動凝血分析儀，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定D-D水平，試劑盒為美國ABI公司產(chǎn)品，操作方案嚴(yán)格參考儀器及試劑說明書。正常人D-D參考值＜0.5mg/L。

1.4 觀察指標(biāo) （1）統(tǒng)計患者基線資料，包括姓名、年齡、性別、就診時間、既往史（是否合并高血壓、糖尿病、高血脂癥、馬凡氏綜合征及吸煙史）、入院時生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、入院時生化資料（膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血鉀、血鎂、血鈣、白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、D-D）等。（2）觀察住院期間患者預(yù)后情況。以不良預(yù)后為終點，包括全因死亡、腎功能不全、心包積液、主動脈瓣關(guān)閉不全等。按是否出現(xiàn)不良預(yù)后，將患者劃分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間行t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間行χ2檢驗。采用ROC曲線評價D-D對AAD不良預(yù)后的預(yù)測價值，并確定上述檢測指標(biāo)的最佳截斷值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者預(yù)后分析 237例患者住院期間存活127例，占53.59%，歸入預(yù)后良好組。死亡45例，占18.99%；腎功能不全21例，占8.86%；心包積液16例，占6.75%；主動脈瓣關(guān)閉不全23例，占9.70%；其它不良事件5例，占2.11%，110例均歸入預(yù)后不良組。2.2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組基線資料比較 預(yù)后良好組Stanford A型所占比例及D-D水平顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05），收縮壓、舒張壓顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05），其它基線資料與預(yù)后不良組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.3 D-D對AAD不良預(yù)后的預(yù)測價值 經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示D-D對AAD患者不良預(yù)后有一定預(yù)測價值，曲線下面積為0.941（標(biāo)準(zhǔn)誤0.018，P＜0.001，95%CI=0.905～0.976），預(yù)測不良預(yù)后的最佳截斷值為4.845mg/L，此時敏感度0.973，特異度0.772，見圖1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組基線資料比較（x±s）

圖1 D-D預(yù)測AAD不良預(yù)后ROC曲線

3 討論

有報道稱AAD的發(fā)生與纖維蛋白溶解系統(tǒng)有密切聯(lián)系，AAD發(fā)生后，由于主動脈壁被破壞，導(dǎo)致外源性凝血途徑被激活，纖溶系統(tǒng)亦被激活；而主動脈壁損傷后會釋放相應(yīng)組織因子，伴隨著病情進(jìn)展，假腔內(nèi)血流速度逐漸減慢，于假腔內(nèi)形成血栓，導(dǎo)致纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活，誘導(dǎo)彈性蛋白、交聯(lián)纖維蛋白等血管壁成分降解［6］。而D-D作為由纖維蛋白原激活后降解生成的一種特異性產(chǎn)物，在鈣離子等作用下會誘發(fā)聚合反應(yīng)，形成纖維蛋白多聚體，于纖溶酶水解后生成特異性降解片段［7］。因此，諸多學(xué)者認(rèn)為D-D可作為一種特異性降解產(chǎn)物，較大程度上能反映機體纖系統(tǒng)溶活性與凝血功能，行D-D濃度檢測，可掌握標(biāo)志物反應(yīng)是否呈高凝及纖溶充進(jìn)狀態(tài)［8-9］。近年來，對D-D的研究多集中于血栓性疾病（如急性肺栓塞、靜脈血栓形成等）診斷中，而關(guān)于其與AAD預(yù)后的相關(guān)性報道仍存在一定爭議。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組D-D水平明顯低于預(yù)后不良組，經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示，D-D對AAD患者不良預(yù)后有一定預(yù)測價值，預(yù)測不良預(yù)后的最佳截斷值為4.845mg/L，此時敏感度0.973，特異度0.772。李丹丹等［10］報道D-D是AAD患者住院期間預(yù)后的獨立因素，通過ROC曲線探討D-D水平對AAD患者死亡的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)其最佳臨界點為4.85mg/L，敏感度為85.7%，特異度為75.8%，其最佳臨界點與本文研究結(jié)論相似。有研究稱AAD患者中死亡患者血清中D-D濃度明顯高于生存患者，使用ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用D-D來判斷死亡率時具有較高的靈敏度及特異性，其臨界值為5.50μg/ml，判斷院內(nèi)死亡敏感性為92.9%，特異性為75.9%，其最佳臨界值與本文結(jié)論有所出入，可能與本文研究樣本量的大小有關(guān)［11］。另有報道通過對AAD患者進(jìn)行大規(guī)模研究，發(fā)現(xiàn)D-D對AAD患者死亡有一定預(yù)測價值，其最佳臨界值為5.67mg/L，這與本文研究略有出入，可能與樣本量大小及抽血時間有關(guān)。推測D-D在AAD發(fā)生后升高的可能機制，AAD發(fā)生后破壞主動脈中層，致使血液侵入內(nèi)外膜形成假腔，由于真假腔內(nèi)血液流動速度存在較大差異，于假腔內(nèi)流動速度較為緩慢，易引起血栓形成，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)被激活，最終促使D-D水平升高［12］。而D-D水平與夾層血管撕裂長度、范圍大小等因素有關(guān)，AAD發(fā)生時病變范圍越廣泛，被激活的繼發(fā)性纖溶反應(yīng)與凝血反應(yīng)越劇烈，故D-D水平越高［13］。國外也有報道稱AAD患者D-D水平增高幅度與主動脈夾層累及范圍呈正相關(guān)，與病程長短呈負(fù)相關(guān)［14］。在本研究中，急性期死亡的AAD患者血漿D-D水平明顯高于存活的AAD患者，可能是因為D-D水平越高，提示夾層撕裂范圍越大，病變越嚴(yán)重，故而病死率越高，預(yù)后越差。因此，作者認(rèn)為，D-D水平可作為AAD患者預(yù)后評估參考指標(biāo)。此外，有研究證實，D-D對AAD死亡的預(yù)測價值可能受病變分型影響，Stanford A型夾層病死率較高［15］。本研究中，預(yù)后不良組Stanford A型所占比例明顯高于預(yù)后良好組，多因Stanford A型夾層撕裂范圍廣，激活的纖溶反應(yīng)及凝血反應(yīng)伴隨著動脈血管累及范圍的逐漸擴大而相應(yīng)劇烈，所產(chǎn)生的纖溶特異性降解產(chǎn)物D-D也逐漸增多，故預(yù)后較差［16］。

本研究雖證實D-D與AAD預(yù)后存在相關(guān)性，但仍存在一些不足之處，如樣本量選取偏小，研究時間有限，缺乏夾層具體影像學(xué)資料分析，有一定的選擇偏倚性；患者院外隨訪資料缺乏，未評估手術(shù)遠(yuǎn)期并發(fā)癥及預(yù)后。另外，本文中未涉及實驗室指標(biāo)聯(lián)合檢查對AAD預(yù)后判斷的分析，故今后仍需深入調(diào)查取證。