乳腺癌赫賽汀化療后患者心臟功能的超聲評估

王嶒 張健? 孫婷婷 王靜 王迪

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，人類表皮生長因子受體2（HER-2）（+）存在15%～20%的浸潤性乳腺癌患者中，此種乳腺癌患者比HER-2（-）的患者愈后差，腫瘤惡性程度高，生存期短，遠處轉移率及病死率高［1］。相關研究表明，將赫賽汀類藥物用做HER-2（+）的術后化療，有較好的療效。但此種藥物存在一定的心臟毒性，常規(guī)超聲心動圖可以通過二尖瓣口舒張期血流速度E峰、A峰等指標評價舒張功能及左心室射血分數(shù)（LVEF）評價收縮功能，但在化療藥物使用早期已存在心臟毒性作用時，LVEF通常無明顯異常變化，然而斑點追蹤技術可以精確定量的分析各階段的室壁運動規(guī)律，因此應多角度全面的選取相關指標為患者心臟毒性提供較為準確的影像學診斷方法，從而提早干預，改善生活質量。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2017年1月至2018年1月免疫組化檢測HER-2（+）的乳腺癌術后需行赫賽汀治療的患者70例為觀察對象，年齡27～76歲，平均（47.23±10.48）歲。分別在術前、第二次化療周期后、第四次化療周期后的三組舒張功能及收縮功能指標進行評估。入選者需排除以下影響因素：心律失常或心臟傳導異常、明顯的瓣膜反流、原/繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病及其它會對心臟功能造成影響的相關疾??；入選者常規(guī)超聲心動圖像顯像清晰。

1.2 儀器與方法 檢查儀器為飛利浦EPIQ 7C彩色多普勒超聲診斷儀，配有S5～1探頭，頻率1～5MHz。系統(tǒng)配備有三維同步分析軟件及后處理軟件，可進行左心室壁不同切面各節(jié)段心肌運動多個數(shù)據(jù)測量，并分析該節(jié)段的運動曲線。受檢者于檢查床上取45°左側臥位，同步連接肢體導聯(lián)心電圖，平靜呼吸，常規(guī)掃查后，調節(jié)增益、幀頻等，盡可能使圖像幀頻＞90幀/s。舒張功能指標：取心尖四腔心切面，二尖瓣口舒張早期血流峰值流速（E峰）與舒張晚期血流峰值流速（A峰）的比值（E/A）、舒張早期血流峰值流速E與舒張早期瓣環(huán)峰值流速e比值（E/e）。收縮功能指標：常規(guī)心超Simpson法測得LVEF；取左心室短軸二尖瓣水平、左心室短軸乳頭肌水平兩個切面，分別描記前間隔、前壁、前側壁、下側壁、下壁、下間隔的基底段、中間段各節(jié)段的達峰時間（Tp）、達峰應變（Sp）。相關測量指標每個切面分別采集三個心動周期取平均值。1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，三組之間的指標比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組收縮功能（LVEF）及舒張功能（E/A、E/e）的比較 見表1。

表1 各組收縮功能（LVEF）及舒張功能（E/A、E/e）的比較（x±s）

2.2 各組左心室壁基底段達峰時間Tp之間的比較 見表2。

表2 各組左心室壁基底段達峰時間Tp之間的比較［ms，（x±s）］

2.3 各組左心室壁中間段達峰時間Tp之間的比較 見表3。

表3 各組左心室壁中間段達峰時間Tp之間的比較［ms，（x±s）］

2.4 各組左心室壁基底段達峰應變絕對值-Sp之間的比較 見表4。

表4 各組左心室壁基底段達峰應變絕對值-Sp之間的比較［%，（x±s）］

2.5 各組左心室壁中間段達峰應變絕對值-Sp之間的比較 見表5。

表5 各組左心室壁中間段達峰應變絕對值-Sp之間的比較［%，（x±s）］

3 討論

赫賽汀在HER-2（+）乳腺癌患者的臨床應用廣泛，顯著提高了患者的生存期。但是該藥物也存在一定的心臟毒性，明顯增加了心血管疾病的風險［2］。HER-2（+）蛋白主要附著在心肌橫小管上，HER-2（+）及其下游信號傳導通路與心臟功能有密不可分的聯(lián)系，在嚴重心力衰竭的患者心肌細胞上HER-2（+）表達受到抑制［3］；相關動物實驗表明突變體小鼠模型HER-2（+）在出生后心臟的生長發(fā)育及心臟收縮功能方面的重要作用，HER-2（+）降低或受阻礙的小鼠會表現(xiàn)為擴張性心肌病，心臟收縮功能明顯降低。相反，若心肌內HER-2（+）增多，心肌受到保護，增強心肌的運動功能。

目前赫賽汀引發(fā)心臟毒性的機理尚不明確。相關研究表明靶向藥物赫賽汀引發(fā)的心臟毒性大多數(shù)是可逆性反應［4］，對曾患乳腺癌晚期并赫賽汀治療的患者予以尸檢，病理學檢查并未發(fā)現(xiàn)不可逆的心肌細胞的損傷發(fā)生。赫賽汀引發(fā)的心臟功能障礙經過心內科醫(yī)生對癥支持治療后多數(shù)能夠得到緩解。MD Anderson的研究顯示，對心內膜心肌活檢光鏡并未發(fā)現(xiàn)明顯異常，電鏡下發(fā)現(xiàn)局部空泡化改變、多形性線粒體、心肌細胞肥大以及輕度的心肌間質纖維化等改變。在服用相關心血管藥物治療后接近80%能得以治愈，34例赫賽汀治療患者出現(xiàn)無明顯臨床表現(xiàn)但LVEF下降后，50%停止使用赫賽汀，50%繼續(xù)使用，并接受了心內科的相應治療，最終所有患者LVEF均恢復正常［5］。還有研究認為HER-2（+）蛋白的抑制一方面導致肌原纖維損傷從而抑制心肌的興奮-收縮耦聯(lián)機制，另一方面抑制HER-2（+）蛋白與Erk1/2磷酸化過程，而MAPK/Erk1/2信號通路又與心肌纖維細胞穩(wěn)定性有關。

由于心內膜和心外膜下的肌纖維呈反向雙螺旋結構走向，中層又由環(huán)形肌纖維包繞，因此心臟的收縮與舒張運動為復雜的三維立體運動［6］。傳統(tǒng)的組織多普勒成像技術在角度依賴性的限制下，只能應用于檢測與超聲聲束平行的長軸方向上的室壁運動。斑點追蹤技術打破傳統(tǒng)局限，在高頻二維超聲圖像基礎上，對感興趣的室壁進行標記，分析軟件隨著不同的心動周期根據(jù)組織斑點感興趣區(qū)在每幀圖像中的位置，分析得到峰值時間、應變等具體量化指標。

本研究應用斑點追蹤技術測量左心室短軸方向不同節(jié)段室壁運動的達峰時間及達峰應變，發(fā)現(xiàn)赫賽汀藥物治療的乳腺癌患者隨著化療過程進展，各節(jié)段達峰時間延長，達峰應變絕對值降低。而這些患者LVEF在正常值范圍，在LVEF＜50%之前，不同節(jié)段的室壁運動已發(fā)生了變化。可能的原因是左心室具有強大的收縮貯備能力，只有在心肌嚴重受損或整體收縮功能受損時才會出現(xiàn)LVEF的改變。本次研究并未對心尖各節(jié)段進行數(shù)據(jù)分析，主要因為在同一心動周期中心尖部收縮較弱，受角度影響相關切面顯示清晰程度差異較大，故無法準確對心尖各節(jié)段收縮運動進行評估。

斑點追蹤技術是一種無創(chuàng)檢測心臟毒性的有效影像學診斷方法，能在早期敏感的反映左心室收縮功能，在乳腺癌化療過程心臟毒性方面具有重要的指導意義。目前本研究運用于對赫賽汀化療患者左心室功能的研究，右心相關領域有待于后續(xù)進一步探索研究。