實驗室里的定向進化

楊先碧

在生命數(shù)十億年的發(fā)展歷程中，進化起到了至關(guān)重要的作用。進化是一種偉大的自然力量，科學(xué)家則希望在實驗室里模仿生命的進化方法，實現(xiàn)生物大分子（主要是蛋白質(zhì)）的快速進化。這種掌控生物分子進化的方法，被稱為定向進化。美國科學(xué)家弗朗西絲·阿諾德、喬治·史密斯和英國科學(xué)家格雷戈里·溫特，因為在定向進化研究領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻，獲得了2018年諾貝爾化學(xué)獎。

酶的定向進化

在生物體內(nèi)的各種蛋白質(zhì)中，酶是一種重要的蛋白質(zhì)。就像我們在化學(xué)實驗中加入的催化劑，酶是一類生物催化劑，可讓各種生物化學(xué)反應(yīng)快速進行。如果沒有酶，我們很難進行消化和吸收食物、細胞修復(fù)、消炎排毒等生命活動。如果我們失去了酶，生命也就走向了終點。

酶不僅是生命延續(xù)的重要工具，現(xiàn)在人們還將它用于生產(chǎn)多種原材料。比如，醬油、食醋、酒的生產(chǎn)是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以使洗衣效率提高;各種酶制劑在臨床上的應(yīng)用也越來越普遍。由于酶的應(yīng)用廣泛，酶的提取和合成就成了重要的研究課題。1993年，阿諾德進行了第一次酶的定向進化，獲得了新的酶。

從第一次工業(yè)革命開始，人們就希望能快速合成一些自然界中存在或不存在的分子，現(xiàn)在這樣的合成技術(shù)越來越多且越來越成熟。但是科學(xué)家面對生物大分子的合成和設(shè)計時，還是感到十分吃力，因為生物大分子是自然界中最復(fù)雜的分子。在1990年以前，科學(xué)家在人工設(shè)計新蛋白質(zhì)分子方面，一直沒有獲得太大的進展。

而半路出家的阿諾德則打破常規(guī)思維，不是想著以傳統(tǒng)的化學(xué)方法來設(shè)計蛋白質(zhì)分子，而是借助進化的力量。阿諾德的大學(xué)本科專業(yè)是機械與航空航天工程專業(yè)，只是在上碩士研究生的時候才轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)工程研究。

阿諾德對進化的力量充滿了好奇。自從第一批生命的種子在約37億年前誕生以來，地球上的幾乎每一寸空間都充滿著包括微生物在內(nèi)的多樣化生命。生命在諸多極端的環(huán)境下都能存活下來，這是因為構(gòu)成生命的蛋白質(zhì)在億萬年的進化歷程中，已經(jīng)被優(yōu)化、改變和更新，創(chuàng)造出了難以置信的多樣性。

進化的本質(zhì)是基因突變和自然選擇。阿諾德則是在實驗室中，通過改變微生物培養(yǎng)液中各種化學(xué)濃度的方法，讓可產(chǎn)生酶的微生物發(fā)生隨機的基因突變，再用合適的方法加以篩選，找出自己所需的目標(biāo)微生物。利用這些微生物生產(chǎn)出所需的新酶，就可以廣泛用于科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)了。

以往在工業(yè)生產(chǎn)中所用到的酶，通常是在自然界中篩選出來的，比如從土壤、水、生物中進行篩選，但是這種方法周期很長，而且效率也偏低。酶的定向進化技術(shù)，是從基因水平對生產(chǎn)酶的微生物進行改造，從而快速獲得酶，或是進化出性能更好的新酶。阿諾德的定向進化方法，可讓工業(yè)界以更加環(huán)保節(jié)能的方式生產(chǎn)酶，在化工生產(chǎn)、制藥、綠色能源開發(fā)等方面都有著十分重要的意義。

抗體的定向進化

抗體是生物體內(nèi)能夠抵御外敵入侵的蛋白質(zhì)，是生命防線中的重要成員。抗體主要有兩類，一類是正?？贵w，比如A型血人的體內(nèi)有對抗B型血輸入的抗體;還有一類是免疫抗體，通常用于抵御有毒有害的致病微生物。科學(xué)家研究比較多的，大多是可以治病救人的免疫抗體。

如何發(fā)現(xiàn)某個基因能否產(chǎn)生新的抗體？科學(xué)家一直在找一個“好演員”，希望它能夠把這種基因很好地展示出來。1985年，史密斯率先發(fā)現(xiàn)了這個“好演員”，它就是噬菌體。就像它的名字一樣，噬菌體是一種能夠感染和吞噬細菌的病毒。

科學(xué)家將可能產(chǎn)生新抗體的基因通過特殊的方法，插入噬菌體的基因中。結(jié)果，科學(xué)家所研究的基因編碼的蛋白質(zhì)和噬菌體的外殼蛋白質(zhì)融合在一起，展示在噬菌體的外殼上。因此，科學(xué)家把這種獨特的技術(shù)稱為噬菌體展示技術(shù)。由于新培育的蛋白質(zhì)能明明白白地展示在噬菌體的表面，科學(xué)家就很容易從中找到適合做新抗體的蛋白質(zhì)，也能反推出產(chǎn)生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短、繁殖速度快，這樣就能讓科學(xué)家快速地找到新抗體。通常只需要兩個星期，科學(xué)家就能找到某個抗體對應(yīng)的基因，這讓新抗體的挑選余地就變得很大了。經(jīng)過30多年的發(fā)展和完善，噬菌體展示技術(shù)已開始造福人類。這種技術(shù)被廣泛應(yīng)用于抗原抗體庫的建立、藥物設(shè)計、疫苗研究、病原檢測、基因治療等。

許多科學(xué)家都在利用史密斯開發(fā)出的噬菌體展示技術(shù)，其中具有顯著成效的是溫特。在獲知史密斯的噬菌體展示技術(shù)后，溫特開展了大量的抗體定向進化研究。他不斷地將在實驗室中獲得的特定基因插入噬菌體基因中，然后分析噬菌體產(chǎn)生的新蛋白質(zhì)，從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個利用抗體定向進化技術(shù)發(fā)明新藥的人。這個藥物是阿達木單抗（單克隆抗體），從2002年開始正式用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病。

定向進化是人類對生命認知的一次重大變革，它對未來地球生命將產(chǎn)生重大而深遠的影響。當(dāng)然，我們也得警惕定向進化被人利用，從而設(shè)計出不利于人類的奇特生物，那很可能改變地球生態(tài)，給人類帶來難以想象的災(zāi)難。