淺析腸道微生物對高血壓的影響及其潛在機制

楊汶曉　李上標　林璧慧

【摘 要】高血壓是多因素、多環(huán)節(jié)、多階段和個體差異性較大的慢性疾病，但其確切的發(fā)病機制尚不清楚。近年來腸道微生物（gut microbiota， GM）的研究已經成為生物醫(yī)學領域中一個新的研究熱點，且與人類疾病密切相關。本文就近幾年國內外研究中腸道微生物對高血壓的影響及其機制進行綜述。

【關鍵詞】腸道微生物；高血壓；機制

【中圖分類號】R378 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）22--01

高血壓是一個主要的全球健康問題，不同地區(qū)患病率差異很大。目前，我國高血壓患者高達3億，血壓控制率在27%，是引發(fā)心臟病和腦卒中的主要原因[1]，但高血壓確切的發(fā)病機制尚不清楚。>60%的高血壓危險因素與代謝紊亂有關，許多代謝因素可以直接引起血管功能障礙和血壓升高。近年來，隨著高通量測序技術的深入發(fā)展，人們對腸道微生物（gut microbiota， GM）的認識也越來越全面深入，腸道菌群與人類疾病的關系逐漸明確，這將為臨床治療提供新的思路。研究表明， GM可影響動脈硬化、宿主的營養(yǎng)代謝，破壞腸道屏障，影響免疫因子釋放[2]。本文就近幾年國內外研究中GM對高血壓的影響及其機制進行淺析，旨在為高血壓治療提供一種新的視角。

1 GM概況

1.1 GM組成 腸道菌群包括需氧、兼性厭氧和厭氧菌。健康人群的GM主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭菌門和疣微菌門的細菌組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門的數(shù)量占到了90%以上[3]。從基因水平上看，人體GM共包含988萬個微生物基因 [4]。

1.2 GM特性 GM由不同種類組成，并與宿主細胞之間構成腸道微生態(tài)；GM的主要功能是參與營養(yǎng)物質的代謝，比如生物轉化、多酚的代謝、免疫調節(jié)和病原體的清除等[5]，如短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸）由乳酸桿菌和雙歧桿菌進行細菌發(fā)酵生成。脂肪酸作為結腸細胞的能量來源，通過降低腸道pH值來抑制病原體的生長。腸道中的益生菌不僅可以維持上皮屏障的完整性和緊密連接的功能，還可以影響腸道中的Toll樣受體和轉錄因子，誘導免疫炎癥反應[6]，故有人將GM比喻為“一個置于宿主器官內的微生物器官”。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、焦慮和抑郁、結直腸癌、II型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生與腸道菌群失調有關[7]。最近的研究表明GM可能在心血管?。ㄈ绶逝?、糖尿?。┑陌l(fā)展中發(fā)揮重要作用[8]。

2 GM對高血壓的影響及潛在機制

2.1 GM對高血壓的影響 近年來，越來越多的研究者開始從GM方面去探索高血壓的致病機制。TaoYang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的血壓水平和腸道菌群改變相關。在使用米諾環(huán)素后能夠降低大鼠的血壓，

同時伴隨GM多樣性增加及F/B值（厚壁菌門/擬桿菌門比值）顯著降低。蔡軍等[10]研究對高血壓患者進行宏基因組和代謝組學分析，研究顯示與健康組相比，高血壓患者GM基因數(shù)量比健康組低，高血壓組具有更多Prevotella腸型。Wilck N等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食的小鼠的鼠乳酸桿菌減少，Th-17細胞數(shù)量增加，血壓升高。當出現(xiàn)高血壓癥狀的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌之后，Th-17細胞數(shù)量下降，高血壓癥狀也隨之緩解。提示Th-17與高血壓相關，且與抗炎細胞之間的平衡受到GM組成的影響。

2.2 GM對高血壓的影響潛在機制

2.2.1 GM與動脈粥樣硬化 Menni C等[12]研究發(fā)現(xiàn)，GM多樣性與動脈硬化程度相關，而動脈硬化無疑會增加高血壓的風險。Bu J等[13]研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣斑塊的水平與腸道代謝產物氧化三甲胺（TMAO）的水平及GM的組成相關。Wang等[14]研究顯示，減少TMAO的產生可以大大降低硬化斑塊生成風險。

2.2.2 GM與血腦屏障（BBB） Braniste 等[15]提出BBB通透性可能受小鼠GM的影響。研究顯示無菌成年小鼠暴露于無病原體的腸微生物群使BBB通透性下降并使緊密連接蛋白 Occludin 及 Claudin-5表達增強。Biancardi等[16]發(fā)現(xiàn)循環(huán)中升高的血管緊張素Ⅱ可通過破壞的BBB導致穹隆下器官激活神經體液調節(jié)，最終導致高血壓的發(fā)生。

2.2.3 GM與免疫因子釋放 研究顯示，免疫因子釋放與高血壓的發(fā)生發(fā)展有密切關聯(lián)[17]。Karbach等[18]通過無菌小鼠與傳統(tǒng)小鼠對比觀察發(fā)現(xiàn)，GM通過單核細胞趨化蛋白1/IL-17驅動的血管免疫細胞浸潤和炎癥，促進血管緊張素Ⅱ誘導的血管功能障礙和高血壓。但Th-17與高血壓相關的準確機制目前尚不明確。

3 展望

綜上，高血壓是多因素、多環(huán)節(jié)、多階段共同作用形成的一種慢性病。隨著對腸道宏基因組學、功能基因組學、代謝組學以及蛋白質組學和生物信息學分析為基礎的腸道基因組學的研究，人們逐漸認識到GM在機體的生理代謝中發(fā)揮著重要作用。而高血壓直接或間接地與GM失調有關，GM可能是治療高血壓潛在的新靶點，但GM生物制劑應用于臨床還需大量的臨床研究證據。未來需要進一步明確是否可以通過GM來診斷高血壓，GM對動脈硬化的影響是否通過炎癥介導，分析調控血壓的特定腸道菌群及GM組成與患高血壓的風險的相關性。

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