嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的診斷與治療

劉香君，初文慧綜述，于文征審校（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東濱州256603）

臨床上將外周血中嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值大于0.4×109L-1稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞增多的程度可分為以下幾種。（1）輕度增多：嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值為 0.4×109～1.5×109L-1；（2）中度增多：＞1.5×109～5.0×109L-1；（3）重度增多：＞5.0×109L-1。而嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）可定義為一組病因不明的疾病，主要以骨髓、外周血及組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多為特點(diǎn)，可同時(shí)累及多組織、器官。

1 分 類

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（HE）在臨床上主要被分為3類，包括繼發(fā)性（反應(yīng)性）、原發(fā)性和特發(fā)性[1]，而原發(fā)性HE和特發(fā)性HE統(tǒng)稱為HES。

1.1 繼發(fā)性HE 繼發(fā)性HE可由寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)性疾病、感染性疾病、胃腸道疾病等引起，其中寄生蟲感染是發(fā)生繼發(fā)性HE原因中最常見的。

1.2 原發(fā)性HE 世界衛(wèi)生組織定義的原發(fā)性HE包括以下幾種。（1）血小板源受體 α（PDGFRα）、PDGFRβ或FGFR1基因反復(fù)異常伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的髓系和淋巴系腫瘤；（2）非特指的慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病（CEL），其特征是存在其他的細(xì)胞遺傳學(xué)（克隆）異常和（或）外周血或骨髓中存在過量的嗜酸性粒細(xì)胞；（3）以淋巴細(xì)胞變異為主的嗜酸性粒細(xì)胞增多，特征是存在大量可產(chǎn)生細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-5（IL-5）等的免疫表型異常的T淋巴細(xì)胞，少數(shù)可進(jìn)展為T細(xì)胞淋巴瘤。1.3 特發(fā)性HE 不具備上述1.1、1.2項(xiàng)下情況的患者被歸類于特發(fā)性HE，其中包括伴隨因嗜酸性粒細(xì)胞浸潤組織引起的終末器官/組織損害的特發(fā)性HE[2]。以下主要講述HES。

2 臨床表現(xiàn)

HES臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，一般累及多個(gè)系統(tǒng)及臟器，可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、乏力、胸悶、呼吸困難、咳嗽、腹痛、多形態(tài)的皮疹及皮膚瘙癢等，且均無特異性[3]。臨床上最常累及心臟及皮膚。

2.1 心血管系統(tǒng) 可表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛及充血性心力衰竭、二尖瓣區(qū)雜音、心肌肥厚、T波倒置等。累及心臟的病理過程及特征分為3個(gè)階段：（1）早期心內(nèi)膜急性壞死階段；（2）心內(nèi)膜血栓形成階段；（3）心內(nèi)膜纖維化和瘢痕形成階段。早期通常無癥狀，且早期階段超聲心電圖和心肌活檢均無法檢出，隨著疾病進(jìn)展，心房、心室形成附壁血栓，最后導(dǎo)致纖維化而引起限制性心肌病[4]。也可累及血管，可發(fā)生靜脈血栓栓塞癥[5]。

2.2 呼吸系統(tǒng) 最常表現(xiàn)為慢性持續(xù)性咳嗽，通常為干咳，也可表現(xiàn)為胸悶、胸痛、喘憋、呼吸困難等。胸部CT可表現(xiàn)為一側(cè)或兩側(cè)融合性、斑片狀實(shí)變，磨玻璃影及條帶狀致密影，實(shí)變病灶與正常肺組織分界清楚[6]。其組織病理可表現(xiàn)為肺纖維化。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng) 可有多部位或反復(fù)地發(fā)生腦卒中或一過性腦缺血，也可為不明原因的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，進(jìn)行性外周神經(jīng)病變[7]，逐漸出現(xiàn)行為異常、認(rèn)知功能損害、精神錯(cuò)亂和記憶功能喪失等[8]。

2.4 消化系統(tǒng) 可表現(xiàn)為腹瀉、便秘和腹腔積液等，也可表現(xiàn)為肝大、脾大、胰腺增大，導(dǎo)致胰腺炎、結(jié)腸炎等。

2.5 皮膚 可表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、結(jié)節(jié)紅斑、黏膜潰瘍等；喬秀麗等[9]報(bào)道過1例男性HES患者外周神經(jīng)損害和皮膚潰瘍，該患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞和IL-5表達(dá)的CD4+T淋巴細(xì)胞升高明顯，其認(rèn)為IL-5在HES中起到了特殊的作用。

2.6 血液系統(tǒng) 外周血中嗜酸性粒細(xì)胞占30%～70%，持續(xù)性增高，白細(xì)胞總數(shù) 10×109～30×109L-1，最高可達(dá)90×109L-1，這常與預(yù)后不良有關(guān)。血涂片通常顯示大致正常成熟嗜酸性粒細(xì)胞，嗜酸性幼稚細(xì)胞少見，但仍可見形態(tài)學(xué)異常。一般HE患者大多伴有貧血，外周血出現(xiàn)異常有核紅細(xì)胞，骨髓嗜酸性粒細(xì)胞百分比增加。

3 發(fā)病機(jī)制

HES嗜酸性粒細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）和主要堿性蛋白（MBP）含量較正常嗜酸性粒細(xì)胞少，可能與脫顆粒的刺激因素不同有關(guān)。脫顆粒的增加可能是由于某些細(xì)胞因子，如IL-5所誘發(fā)[10-11]，而IL-5對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、生長(zhǎng)和存活也起著決定性的作用。肥大細(xì)胞分泌的IL-5、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、類蛋白酶等能夠活化嗜酸性粒細(xì)胞，后者的產(chǎn)物又能活化肥大細(xì)胞，故肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞的相互作用與HES的發(fā)生有關(guān)[12]。

原發(fā)性HES中部分患者染色體4q12發(fā)生突變，形成FIP1L1-PDGFRα融合基因（即F/P基因），其形成的F/P蛋白具有酪氨酸激酶活性，可激活A(yù)kt/PI3K、STAT5等下游信號(hào)通路，與IL-5共同作用參與發(fā)病。同時(shí)，F(xiàn)IP1L1-PDGFRα融合基因也在嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的增殖、存活、分化和組織浸潤過程中發(fā)揮重要作用。FIP1L1-PDGFRα可與干細(xì)胞因子協(xié)同刺激白血病細(xì)胞的增殖。由于FIP1L1-PDGFRα在原發(fā)性HES發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，故采用針對(duì)該融合基因的酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，可對(duì)該疾病起到良好的治療作用。PDGFRβ和成纖維受體因子1（FGFR1）引起克隆性HES。

淋巴增生型 HES，常為 CD3-CD4+表型，也可為CD3+CD4-CD8-或 CD3+CD4+CD7-表型，可伴 16q 斷裂、6q或10p部分缺失。其產(chǎn)生超過正常水平的嗜酸性粒細(xì)胞生成素是刺激嗜酸性粒細(xì)胞異常增多的根本原因[13]。這些T細(xì)胞分泌IL-5、IL-4等Th2細(xì)胞因子及IL-2、干擾素γ的Th1細(xì)胞因子，可產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3，在這些細(xì)胞因子的作用下，刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖分化和IgE的產(chǎn)生[14-15]。存在克隆性T細(xì)胞（CD3-CD4+）的患者可因上述染色體核型及其對(duì)抗細(xì)胞凋亡的能力，最終發(fā)展為外周T細(xì)胞淋巴瘤[13]。

特發(fā)性HES男性多于女性（9∶1），一般好發(fā)于20～50歲。其病因?qū)W不明確。最常被認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制是嗜酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化與細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生有關(guān)，細(xì)胞因子紊亂或這些細(xì)胞因子受體可能存在的缺陷致使嗜酸性粒細(xì)胞生物活性增強(qiáng)?；罨氖人嵝粤＜?xì)胞可釋放各種細(xì)胞毒性介質(zhì)和酶，可導(dǎo)致組織損害。同時(shí)活化的嗜酸性粒細(xì)胞及其釋放的因子有進(jìn)一步損害受損組織的凝血，并引起血小板聚集增加[16]，從而導(dǎo)致血栓的形成，引起靜脈血栓的形成。

4 診 斷

HES是1968年由ANDERSON[17]首先提出的，1975年CHUSID等[18]提出了HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）嗜酸性粒細(xì)胞高于 1.5×109L-1，持續(xù) 6 個(gè)月以上；（2）排除引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的繼發(fā)原因；（3）有組織、器官受累的癥狀和體征。2000年BLANE和BLETRY再次重申上述HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)HES是排除性診斷[19]。目前的HES診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）間隔至少1個(gè)月的連續(xù)2次外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于1.5×109L-1，和（或）有組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多的證據(jù)；（2）存在由于外周血和（或）組織嗜酸性粒細(xì)胞增多引起的靶器官損傷和（或）功能障礙；（3）排除其他能夠引起器官損傷的原因或疾病。其中組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的診斷包括：（1）骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞占有核細(xì)胞比例高于20%；（2）病理檢查發(fā)現(xiàn)組織中嗜酸性粒細(xì)胞大量浸潤；（3）組織中有嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)顆粒蛋白沉積的存在（組織中有或無嗜酸性粒細(xì)胞浸潤）[20]。

對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者，首先應(yīng)排除繼發(fā)因素，包括：寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄏ⑦^敏性鼻炎、過敏性皮炎等）、感染性疾?。ㄕ婢腥净蛉祟惷庖呷毕莶《靖腥镜龋?、胃腸道疾病、免疫性疾病（高IgE綜合征、IgG4相關(guān)性疾病、DOCK8缺乏癥、結(jié)節(jié)病等）等。繼而需要完善外周血涂片、骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、細(xì)胞免疫表型及相關(guān)基因檢測(cè)等。對(duì)于原發(fā)性HES來說，其多有異?？寺≡錾淖C據(jù)，可以通過骨髓形態(tài)學(xué)、染色體核型分析與熒光原位雜交技術(shù)等進(jìn)一步篩選染色體核型和FIP1L1-PDGFRα、β及FGFR1，或有細(xì)胞遺傳學(xué)4q12、5q31-33或8p11-13區(qū)域重排等。特發(fā)性HES則為上述基因陰性，無克隆性證據(jù)，無骨髓原始細(xì)胞增多。有報(bào)道稱，血清水平的嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)物更有希望成為區(qū)分靜止和活化的嗜酸性粒細(xì)胞的標(biāo)記，血清陽離子似乎與HES的嚴(yán)重程度有關(guān)，但其數(shù)量的測(cè)定在日常設(shè)備中是個(gè)挑戰(zhàn)，未來也需要應(yīng)用更可靠的方法來測(cè)量堿基蛋白（MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒細(xì)胞蛋白X（EPX）和嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素等[21]。

5 治 療

引起HE的疾病主要有變態(tài)反應(yīng)性疾病、感染、寄生蟲、濕疹等皮膚病、風(fēng)濕性疾病、內(nèi)分泌疾病等，有些患者應(yīng)用青霉素、頭孢菌素、苯妥英鈉、磺胺類藥物、氯丙嗪等后，也可引起中度甚至重度HE，這對(duì)HE的預(yù)防及治療有一定指導(dǎo)意義[22]。

HES治療的總體原則包括降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，控制臨床癥狀，減輕靶器官損害。而對(duì)于HES的治療，關(guān)鍵是控制靶器官的損傷，減少并發(fā)癥，而不是單純控制或清除過多的嗜酸性粒細(xì)胞[23]。

5.1 特發(fā)性HES的治療[24]（1）首選應(yīng)為潑尼松，主要是通過抑制促嗜酸性粒細(xì)胞成熟、活化的細(xì)胞因子及趨化因子的作用誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，也可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)及脾臟等，通常劑量為1 mg/（kg·d），通常20～60 mg/d，一般在2周起效，用藥一般需持續(xù)2個(gè)月，逐漸減量至能控制疾病的最小劑量，如果癥狀較輕，則可相對(duì)減量。（2）療效不佳者可加用羥基脲，主要通過抑制DNA的合成來抑制骨髓增殖，從而減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成，減少外周血、組織和器官中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，一般最高劑量為2 g/d。（3）干擾素α對(duì)改善新功能和心肌損害有效，劑量可為1×106～2×106U/2 d，然后增加到 10×106～14×106U/周，但常常受不良反應(yīng)的限制，并不能單獨(dú)使用，可聯(lián)合激素或細(xì)胞毒藥物同時(shí)使用。（4）甲磺酸伊馬替尼劑量一般為400～800 mg/d。（5）IL-5單克隆抗體適用于對(duì)激素抵抗的頑固性HES，其作用機(jī)制為干擾IL-5與IL-5受體表面的a鏈結(jié)合，阻止骨髓內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟，從而快速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，且不改變淋巴細(xì)胞的分布及活性。目前主要藥物為：美泊利單抗750 mg，每月1次，靜脈滴注，或阿侖珠單抗30 mg靜脈滴注或皮下注射。近年ROTHENBERG等[24]對(duì)85例進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療的HES患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)在激素基礎(chǔ)上加用美泊利單抗后，糖皮質(zhì)激素可減量至10 mg/d以下，并可持續(xù)8周以上，而且嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也不高于0.6×109L-1，故認(rèn)為該藥可減少糖皮質(zhì)激素維持劑量。（6）其他藥物：如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、克拉屈濱、長(zhǎng)春新堿、氟達(dá)拉濱也有一定療效。

5.2 原發(fā)性HES的治療 （1）FIP1L1-PDGFRα陽性及CEL：①首選甲磺酸伊馬替尼，甲磺酸伊馬替尼系酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻礙ATP與酪氨酸激酶及PDGFR的ATP位點(diǎn)的結(jié)合而抑制激酶活化。2001年SCHALLER等[25]首次報(bào)道伊馬替尼治療HES病例1例，該患者對(duì)先前的治療包括激素、羥基脲、干擾素α等耐藥或不能耐受，以伊馬替尼100 mg/d，治療4 d后獲得完全緩解。目前，推薦劑量一般選用 100～400 mg/d。②存在心臟受累情況時(shí)，需在前1～2周應(yīng)用潑尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）治療。③維持治療一般為甲磺酸伊馬替尼100 mg/d。④對(duì)于伊馬替尼無法耐受的情況下，可選用其他的酪氨酸激酶抑制劑或行異體干細(xì)胞移植，也可選用抗CD52單克隆抗體，CD52在淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的表面糖蛋白表達(dá)較高；選用抗CD52單克隆抗體后，大部分患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞可恢復(fù)正常，且在應(yīng)用激素、酪氨酸激酶抑制劑失敗后，也能達(dá)到完全緩解；但長(zhǎng)期使用抗CD52單抗容易引起治療相關(guān)性淋巴瘤，其安全性及療效仍需大量臨床試驗(yàn)來證實(shí)[26]。（2）以淋巴細(xì)胞為主的 HES：①首選潑尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d），然后逐漸減量，維持劑量通常在10～25 mg/d。②二線選用干擾素α，用法同特發(fā)性HES，或環(huán)孢素2～5 mg/（kg·d），或美泊利單抗750 mg，每月1次，靜脈滴注。③應(yīng)用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤及環(huán)孢霉素治療后，可有效緩解其臨床癥狀，降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，但對(duì)于患者表型異常的T細(xì)胞卻沒有降低作用。④若進(jìn)展為T細(xì)胞淋巴瘤，可選用（R-）CHOP方案或自體干細(xì)胞移植[13]。

6 小 結(jié)

HES是一組病因不明的疾病，主要以骨髓、外周血及組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多為特點(diǎn)，可同時(shí)累及多組織器官。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)的不斷認(rèn)識(shí)及進(jìn)展，對(duì)HES的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療均有了新的認(rèn)識(shí)，靶向藥物（伊馬替尼、抗CD52單克隆抗體等）的治療也取得了更好的療效。但對(duì)于特發(fā)性HES的發(fā)病機(jī)制仍需更深入的研究，更有療效的藥物仍待研發(fā)。

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