泌尿系結(jié)石成分分析的臨床應(yīng)用進(jìn)展*

葉冬暉，李 虹，王坤杰（四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科研究所/泌尿外科修復(fù)重建研究室，四川成都610041）

時(shí)至今日，尿石癥仍是現(xiàn)代社會(huì)最常見的疾病之一，在全球的發(fā)病率估計(jì)在5%～10%[1]。20世紀(jì)后期雖在結(jié)石的外科治療上有了突破性的進(jìn)展，但結(jié)石的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率卻仍居高不下，10年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[2]，這說明結(jié)石的預(yù)防工作仍有許多待研究改進(jìn)之處。結(jié)石成分分析與預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)，分析結(jié)果為探究結(jié)石成因提供線索，也為指導(dǎo)患者的飲食和藥物管理、制訂合理的預(yù)防措施提供重要證據(jù)，可顯著降低泌尿結(jié)石的復(fù)發(fā)率。

結(jié)石成分分析的方法較多，主要包括化學(xué)分析法和物理分析法。各種物理分析法在20世紀(jì)隨著工業(yè)礦業(yè)技術(shù)和分析儀器的發(fā)展，被陸續(xù)引入泌尿結(jié)石的成分分析，包括X射線衍射法、熱分析法、紅外光譜法、偏光顯微鏡和掃描電鏡、顯微CT等。熱分析法因?qū)嶒?yàn)條件苛刻及精確性不高而應(yīng)用較少，而X射線衍射技術(shù)、掃描電鏡和顯微CT等因設(shè)備成本原因限制了其廣泛應(yīng)用，如今我國臨床工作中最常用的方法是化學(xué)分析法和紅外光譜法。近年出現(xiàn)的雙源CT（DSCT），使治療前即獲知體內(nèi)結(jié)石成分成為可能[3]，對(duì)正在發(fā)病的結(jié)石患者也能起到指導(dǎo)作用，對(duì)指導(dǎo)治療方案的選擇、避免患者的手術(shù)創(chuàng)傷和早期進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)等方面具有重要意義。本文現(xiàn)就泌尿系結(jié)石成分分析的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述和展望。

1 化學(xué)分析法

化學(xué)分析法通過結(jié)石樣品與化學(xué)試劑發(fā)生反應(yīng)來檢測結(jié)石中所含的離子，從而初步推斷結(jié)石成分，現(xiàn)有成品的試劑盒可供使用，具有操作簡單、快速、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，為我國現(xiàn)行指南推薦方法之一[4]，仍在我國基層醫(yī)院中廣泛使用。但化學(xué)分析法可能遺漏罕見和未知的結(jié)石成分，如2，8-二羥基腺嘌呤[5]和藥物性結(jié)石[6]，且不能獲知結(jié)石的結(jié)晶相，即無法得知確切的化合物。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）指南根據(jù)一項(xiàng)22年的環(huán)形對(duì)比試驗(yàn)[7]認(rèn)為化學(xué)分析方法的誤診率較高，已為國外多數(shù)實(shí)驗(yàn)室淘汰，而被更精準(zhǔn)的紅外光譜法和X射線衍射法所取代[8]。

2 紅外光譜法

紅外光譜法的原理是因結(jié)石中的不同物質(zhì)分子對(duì)紅外光的吸收強(qiáng)度不同，在紅外光譜圖中依據(jù)吸收率和波長的關(guān)系與標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照、鑒別特定成分，同時(shí)借助對(duì)比各組分的吸收峰強(qiáng)度以進(jìn)行結(jié)石混合成分的定量分析。紅外光譜法所需結(jié)石標(biāo)本量少，檢測速度快，靈敏度高，能在體外精準(zhǔn)分析各種晶體、非晶體物質(zhì)和有機(jī)、無機(jī)成分，同時(shí)對(duì)上表所述的各種化合物均能鑒別區(qū)分，臨床意義大。綜合費(fèi)用、效率、分辨力和準(zhǔn)確性，紅外光譜法已是當(dāng)今全球使用最廣泛且最理想的結(jié)石成分分析法，是成分分析的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在我國大型醫(yī)院中使用較多。

紅外光譜法的不足之處在于需將結(jié)石樣品制成粉末，故難以對(duì)混合結(jié)石進(jìn)行全面分析和三維重建，不能獲得結(jié)石的核心與外殼成分的分布信息，在推知結(jié)石的形成過程和始動(dòng)因素上存在困難。同時(shí)，紅外光譜法需在結(jié)石離體情況下才能進(jìn)行，對(duì)正在發(fā)病的患者難以起到指導(dǎo)作用，具有一定滯后性。

3 掃描電鏡能譜分析（SEM-EDAX）

SEM-EDAX是研究物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)和元素分布的成熟手段。FAZIL MARICKAR等[9]學(xué)者將紅外光譜法與SEM-EDAX聯(lián)合用于結(jié)石成分分析，在鑒別結(jié)石中化合物種類的同時(shí)，SEM-EDAX可顯示結(jié)石表面和核心的顯微結(jié)構(gòu)與元素分布，理想上補(bǔ)充了紅外光譜法無法得到的形態(tài)學(xué)信息，在結(jié)石形成的病因研究中發(fā)揮重要作用。但該方法耗時(shí)較長、設(shè)備成本較高、所需檢驗(yàn)人員資質(zhì)要求高，目前尚難以在臨床上進(jìn)行大量推廣。

4 顯微CT

顯微CT是一種非破壞性的3D成像技術(shù)，其采用微焦點(diǎn)X射線球管，對(duì)結(jié)石進(jìn)行旋轉(zhuǎn)掃描，并能對(duì)結(jié)石的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行顯微級(jí)別的三維重建，分辨率在微米級(jí)，可以提供前所未有的成分細(xì)節(jié)及其在結(jié)石內(nèi)部的分布[10]。不過由于其輻射劑量巨大，掃描范圍小、時(shí)間長、設(shè)備成本高昂等原因，目前僅在國外用于基礎(chǔ)研究，未在臨床投入應(yīng)用。

5 DSCT

20世紀(jì)末開始的一些研究[11-12]使用單源螺旋CT，根據(jù)結(jié)石的平均CT值和高低能量下的CT差值等參數(shù)對(duì)結(jié)石的部分成分進(jìn)行了區(qū)分，但因不同結(jié)石成分的CT值重疊過大，且單源CT應(yīng)用不同的能量模式多次掃描時(shí)，消除測量誤差和人工偽影非常困難[13]，其分析結(jié)果的敏感性和特異性不高，難以應(yīng)用于臨床[14]。DSCT雙能量成像技術(shù)的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了以上單源CT的缺陷，在結(jié)石成分分析中有很大的應(yīng)用前景，可實(shí)現(xiàn)真正的體內(nèi)分析。

5.1 工作原理 DSCT使用2套相互垂直的CT球管，掃描時(shí)輸出2個(gè)高低不同的X射線能量（140kV和80kV），同時(shí)獲取來自每個(gè)X射線源的數(shù)據(jù)并完全對(duì)準(zhǔn)，以消除累及測量誤差和由于患者運(yùn)動(dòng)引起的人為因素。尿酸結(jié)石中碳、氫、氮、氧元素的原子序數(shù)較低，而非尿酸鹽結(jié)石中含原子序數(shù)較高的磷、鈣、硫、鎂等元素，這些不同元素成分的結(jié)石在高、低電壓條件下的X射線衰減特性有很大不同，據(jù)此可獲得2組能量下的CT值及其差值、比值和雙能量指數(shù)等，再由后續(xù)軟件算法計(jì)算，可分析出結(jié)石的化學(xué)成分信息。

5.2 研究現(xiàn)狀 國內(nèi)外至今已有許多學(xué)者展開了的關(guān)于DSCT雙能量成像技術(shù)對(duì)結(jié)石成分分析的研究。PRIMAK等[3]利用DSCT對(duì)體外模型中的40例結(jié)石樣本進(jìn)行了掃描，首次報(bào)道了DSCT體外分析尿酸結(jié)石和非尿酸結(jié)石的準(zhǔn)確性為92%～100%。MATLAGA等[15]在體外模型中放入了純草酸鈣、磷酸鈣和尿酸結(jié)石，發(fā)現(xiàn)三組的雙能量差值和比值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為DSCT在體外還可區(qū)分草酸鈣和磷酸鈣。BOLL等[16]使用了一種新的Slope逐像素算法分析結(jié)石的灰度圖像，認(rèn)為DSCT甚至已具備在體外區(qū)分尿酸、胱氨酸、磷酸銨鎂、草酸鈣、磷酸鈣和磷酸氫鈣結(jié)石的能力。

在體外試驗(yàn)已得到初步結(jié)論后，一些DSCT體內(nèi)分析結(jié)石成分的試驗(yàn)也被陸續(xù)開展。STOLZMANN等[17]通過體內(nèi)掃描53例結(jié)石患者，首次報(bào)道了DSCT體內(nèi)分析尿酸和非尿酸結(jié)石的靈敏度、特異度分別為89%和98%。HIDAS等[18]使用DSCT體內(nèi)掃描了27例結(jié)石患者，認(rèn)為通過雙能量比值可體內(nèi)區(qū)分尿酸、胱氨酸和含鈣結(jié)石，準(zhǔn)確率為82%，而對(duì)于不同的含鈣結(jié)石（草酸鈣和磷酸鈣）與磷酸銨鎂結(jié)石之間因雙能量比值重疊過多而不能進(jìn)行區(qū)分，后續(xù)的國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者也得出了相似的結(jié)論[19-21]。而后，ACHARYA等[22]通過對(duì)114例體內(nèi)結(jié)石進(jìn)行掃描，首次提出DSCT對(duì)體內(nèi)含鈣結(jié)石的亞型也能做到部分區(qū)分，能通過雙能量比值的統(tǒng)計(jì)差異將純一水草酸鈣結(jié)石從含鈣結(jié)石中區(qū)分出來。SPEK等[23]通過對(duì)255例結(jié)石患者的大樣本體內(nèi)DSCT掃描分析，得出根據(jù)雙能量指數(shù)區(qū)分含尿酸成分結(jié)石與不含尿酸成分結(jié)石的靈敏度和特異度分別為98.4%和98.1%，其結(jié)果已有相當(dāng)可靠性，但仍然認(rèn)為含鈣結(jié)石的幾種亞型之間并不能有效鑒別。國內(nèi)ZHANG等[24]使用DSCT掃描了81例體內(nèi)結(jié)石，納入了更多的混合結(jié)石成分，得出識(shí)別結(jié)石主要成分為尿酸、胱氨酸、羥基磷灰石和草酸鈣的準(zhǔn)確度分別為97.5%、93.8%、80.2%和93.8%。

此外，DSCT的體外研究也在同時(shí)進(jìn)行。DUAN等[25]將第3代DSCT的4種X射線管電壓組合（70/150、80/150、90/150、100/150 kV）與以往的標(biāo)準(zhǔn)電壓組合80/140 kV進(jìn)行對(duì)比，對(duì)體外87例結(jié)石模型進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)100/150 kV的新組合對(duì)草酸鈣和磷酸鈣結(jié)石的區(qū)分準(zhǔn)確性更高，其診斷模型的曲線下面積為0.80～0.83，高于80/140 kV組合的0.60～0.75，同時(shí)對(duì)體型偏大的患者模型也有更好的準(zhǔn)確性和圖像質(zhì)量。而LENG等[26]首次使用DSCT對(duì)體外的混合成分結(jié)石進(jìn)行了定量分析，其通過對(duì)掃描平面的圖像重建和后處理，將結(jié)石圖像的每一個(gè)像素分別分類為尿酸或非尿酸，以得到混合結(jié)石中尿酸成分的二維分布圖，并與顯微CT的精準(zhǔn)切面圖像相比誤差僅在5%～10%。

綜上所述，目前DSCT已能在體內(nèi)將尿酸為主要成分的結(jié)石從其他類型結(jié)石中精確地區(qū)分出來，靈敏度和特異度均接近100%，對(duì)混合尿酸結(jié)石的定量分析和二維重建在體外研究中也有突破進(jìn)展。因尿酸結(jié)石可選擇溶石治療而避免沖擊波或手術(shù)損傷，其臨床應(yīng)用價(jià)值大。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，DSCT對(duì)胱氨酸結(jié)石的區(qū)分準(zhǔn)確度也較高。然而對(duì)含鈣結(jié)石的幾種亞型及其與磷酸銨鎂結(jié)石的鑒別仍存一定爭議，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這幾種成分的DSCT特性仍有相當(dāng)多的重疊。在DSCT配套的軟件中，一水草酸鈣和二水草酸鈣均會(huì)被歸為草酸類結(jié)石，磷酸銨鎂、碳酸磷酸鈣和磷酸氫鈣也均會(huì)被歸為羥基磷酸鈣，僅少數(shù)學(xué)者認(rèn)為可以通過其他算法進(jìn)行一定程度的區(qū)分[16，22]。與臨床指標(biāo)結(jié)合的聯(lián)合檢測手段（如尿代謝評(píng)估、腸道菌群、特異基因表達(dá)等）可能有助于DSCT對(duì)體內(nèi)結(jié)石分析準(zhǔn)確性的提高，未來還需更多大樣本、高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)一步進(jìn)行研究，使DSCT雙能量成像技術(shù)真正為臨床醫(yī)生和患者所認(rèn)可。

6 其 他

除上述方法外，還有許多學(xué)者致力于將結(jié)石成分分析向快速化、低成本化的臨床應(yīng)用方向進(jìn)行研究、拓展。MIERNIK等[27]開發(fā)了一個(gè)基于拉曼光譜的便攜式快速分析儀，其可在外科取石或排石后即刻分析潮濕且未經(jīng)處理的結(jié)石或碎片，免去了紅外光譜法所需的干燥和粉碎的過程，且能提供與紅外光譜法相當(dāng)?shù)膹V泛區(qū)分結(jié)石晶體相和有機(jī)物的能力。其團(tuán)隊(duì)而后又嘗試將該系統(tǒng)整合到輸尿管軟鏡的鈥激光發(fā)射纖維上[28]，以達(dá)到在輸尿管取石術(shù)中即時(shí)分析結(jié)石成分的目的，其產(chǎn)品仍在完善中。同時(shí)，DAUDON等[6]和ESTRADE等[29]設(shè)計(jì)了一種結(jié)石成分圖像比對(duì)卡，詳盡總結(jié)了各種類型結(jié)石在顯微鏡下和輸尿管鏡中表面與橫截面的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，包括13種純結(jié)石和7種混合結(jié)石，同樣幫助外科醫(yī)生在輸尿管鏡術(shù)中即刻以形態(tài)學(xué)特征對(duì)結(jié)石成分進(jìn)行分類，對(duì)術(shù)中決策提供參考信息，并在最大程度上減少結(jié)石成分分析的成本和時(shí)間，輔以相應(yīng)前瞻性驗(yàn)證后有很大臨床應(yīng)用價(jià)值。

7 討論與展望

在外科治療手段飛速發(fā)展的今天，泌尿系結(jié)石的患病率和復(fù)發(fā)率仍居高不下，如何從病因預(yù)防結(jié)石的形成和復(fù)發(fā)是泌尿外科工作者日益重視的問題，而結(jié)石成分分析在其中起到了不可替代的作用，作為結(jié)石的“病理”，直接指導(dǎo)了結(jié)石的病因診斷和后續(xù)的防治措施。如今，紅外光譜法能對(duì)已獲得的結(jié)石標(biāo)本進(jìn)行高質(zhì)量的定性和定量分析，在各大指南中也對(duì)相應(yīng)成分結(jié)石的飲食和藥物預(yù)防有了詳盡的推薦[30-31]，越來越多的學(xué)者聚焦于如何在外科治療結(jié)石前就在體內(nèi)無創(chuàng)鑒別結(jié)石成分這個(gè)問題，其對(duì)結(jié)石的治療方案選擇和早期干預(yù)有重大意義。影像技術(shù)的發(fā)展尤其是DSCT的應(yīng)用為該問題的解決提供了工作方向，并取得了一定的進(jìn)展，但如何提高其對(duì)幾種含鈣晶體亞型及混合結(jié)石的識(shí)別準(zhǔn)確率仍是今后的工作方向之一。

治療前對(duì)尿酸結(jié)石的識(shí)別是最有意義的，因其可以選擇口服溶石治療以避免不必要的手術(shù)，如今DSCT對(duì)體內(nèi)尿酸類結(jié)石的識(shí)別已有近100%的準(zhǔn)確率。在臨床實(shí)踐中，若在X線平片中為陰性結(jié)石且在DSCT下具備尿酸結(jié)石特征，則有相當(dāng)把握可以診斷尿酸結(jié)石，可采取枸櫞酸鉀堿化尿液配合別嘌呤醇的溶石治療，僅有少數(shù)體積巨大或伴有嚴(yán)重尿路梗阻或因混有其他成分導(dǎo)致溶石效果不佳的尿酸結(jié)石才需要外科手術(shù)。其次，結(jié)石晶體成分指示了結(jié)石的硬度，故體內(nèi)分析結(jié)果對(duì)預(yù)測體外沖擊波碎石（ESWL）的結(jié)局有一定意義。羥基磷酸鈣、二水草酸鈣等質(zhì)地疏松，宜選ESWL治療，可減少患者不必要的手術(shù)創(chuàng)傷；而胱氨酸、一水草酸鈣、碳酸氫鈣結(jié)石的結(jié)構(gòu)致密、硬度大，易致ESWL失敗[32]，該類患者宜選擇經(jīng)皮腎鏡或輸尿管鏡取石，可避免患者重復(fù)治療的痛苦。相信隨著DSCT精準(zhǔn)性的提高和輻射劑量的降低，有望成為對(duì)結(jié)石定位、定性診斷的“一站式”無創(chuàng)性檢查，乃至成為高危人群的早期篩查手段得以普遍推廣。

此外，還有許多新技術(shù)和設(shè)備正不斷涌現(xiàn)，上述中的拉曼光譜儀和結(jié)石比對(duì)卡就為取石術(shù)中能快速分析結(jié)石成分提供了可能，而近年在CT圖像后處理技術(shù)中新出現(xiàn)的全模型迭代重建（IMR）技術(shù)[33]也同樣具有吸引力。與傳統(tǒng)的濾波反投影算法相比，IMR技術(shù)將圖像分辨率提升至亞毫米級(jí)別，大大提升了小病灶的顯示，向體外顯微CT的顯微級(jí)重建逐漸靠攏，且能將輻射劑量降至1 mSv以下，對(duì)泌尿系結(jié)石的初期診斷和成分分析具有潛在意義?？傊S著結(jié)石成分分析技術(shù)的不斷發(fā)展，將有各種精準(zhǔn)的技術(shù)對(duì)結(jié)石患者進(jìn)行個(gè)性化的評(píng)估，泌尿系結(jié)石的防治也將走向精準(zhǔn)化、早期化的一天。

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