他唑巴坦藥物中間體合成新方法

余遠福 李淑芳

(1.樟樹市環(huán)衛(wèi)處，江西 宜春 336200；2.樟樹市環(huán)境監(jiān)測站，江西 宜春 331200)

1 引言

他唑巴坦(tazobactam)是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類-內(nèi)酰胺酶抑制劑?；瘜W名3-甲基-7-氧代-3(1H-1，2，3，-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。它具有毒性低、定性好、抑 活性等特點，而且與氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素配伍，取得相當有效的協(xié)同作用。他唑巴坦中間體合成路線復雜、收率低其合成路線問題至今仍待化學工作者解決。

關于他唑巴坦中間體3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯的合成，國內(nèi)外進行了廣泛深入的研究，主要以 6-APA原料經(jīng)過溴化、氧化、酯化及脫溴等步驟得到目物。在溴化反應步驟中，存在著兩種溴化方式，一種用氫溴酸為輔料進行單溴化；另外一種使用溴素為輔料進行雙溴化。但雙溴化后再脫掉一個溴的合成路線鮮見報道。

對于氧化步驟，化學工作者也進行了廣泛的研究，Wei等人2004報道了使用雙氧水為氧化劑，可以高效有選擇性的將硫醚氧化成亞砜[1]。該氧化方法可在他唑巴坦的生產(chǎn)當中被廣泛采用，6-溴青霉烷酸二苯甲酯可以在短時間內(nèi)被氧化成6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜，并且基本上沒有副產(chǎn)物青霉烷酸二苯甲酯砜的生成，其產(chǎn)率可達到95%以上。Ronald等人[2]曾報道了使用高濃度的過氧乙酸為氧化劑氧化6α-溴代青霉烷酸二苯甲酯，收率在90%以上，但高濃度的過氧乙酸的制備不安全，并且存在著穩(wěn)定性差不易存儲等缺點，同時氧化過程中容易導致過氧化而生成砜。

本文以6-APA為原料，利用溴素為溴化劑進行雙溴化反應。溴化完后，將pH控制在8左右，加入硫代硫酸鈉，將雙溴脫去一個得到單溴化物。再對單溴化物進行氧化，酯化，脫單溴得到目標產(chǎn)物。該方法使得3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯的質(zhì)量收率由104%提高至120%。該合成路線利用了6-APA雙溴化比單溴化收率高的特點，同時通過硫代硫酸鈉進行一次脫溴，得到單溴化產(chǎn)物。該合成方法雖然增加了一步反應，但顯著提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)，尤其是在6-APA價格過高時。

2 合成實驗

2.1 雙溴化反應

往500ml四口瓶中加入300ml二氯甲烷，加入33%(W/W)稀硫酸27.5g，降溫至-5～0℃。加入30g溴素，分批次加亞硝酸鈉125kg，開啟攪拌，溫度控制在-5～0℃，亞硝酸鈉加完后攪拌10分鐘。然后分批次加入20g6-APA(30～45分鐘加完)。6-APA加完后，控溫5℃左右反應半小時，TCL檢測反應至完全。

2.2 一次脫溴反應

雙溴化反應完全后，加入36g硫代硫酸鈉淬滅反應至溶液呈白色，靜置半小時后分層。水相加入50ml二氯甲烷進行萃取。將萃取的二氯甲烷相與分層出來的二氯甲烷相合并。合并后的二氯甲烷相中加入200ml純凈水，滴加40g氫氧化鈉溶液(20%)調(diào)pH至8左右。靜置半小時分層。水相20加硫代硫酸鈉固體，5g氫氧化鈉溶液(20%)，攪拌20分鐘。加入150ml二氯甲烷，加入33%(W/W)稀硫酸15g，調(diào)pH至1.5左右。靜置半小時分層，有機相投入下一步氧化反應。

2.3 氧化反應

有機相中加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨0.1g，控溫20℃，滴加30%雙氧水40g，大約滴加2小時。滴加完畢，TCL檢測反應至完全。反應完全后，進行抽濾，得到白色晶體氧化物濕品75g。

2.4 酯化反應

將氧化物氧化物濕品溶加入500ml四口瓶中，加入200ml乙酸乙酯，再加入35g二苯甲酮腙。開啟攪拌，控溫在0～2℃。然后滴加20%濃度過氧乙酸60g，滴加約2小時。滴加完畢后，TCL檢測反應至完全。反應完全后，分別加入4%碳酸氫鈉溶液100g洗滌三次。洗滌完后，利用淀粉碘化鉀檢測有機相的氧化性。如果淀粉碘化鉀試紙變藍，則繼續(xù)用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，直至有機相無氧化性。然后進行減壓蒸餾，得到淡黃色固體136g。

2.5 二次脫溴反應

往淡黃色固體溶解于300ml四氫呋喃溶劑中，再加入35g醋酸銨。開啟攪拌，然后分批次加入鋅粉12g，大約15分鐘加完，控溫5℃左右。加完后，進行抽濾。濾液進行減壓蒸餾，得到淡黃色固體濕品35g。再將往淡黃色固體中加入20ml甲苯，進行打漿。打漿半小時后，抽濾，得到白色固體濕品30g。40℃左右烘3小時，得到白色粉末26g，純度99.5%以上。

3 結(jié)論

目前他唑巴坦中間體3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯最為普遍的合成工藝中，最終質(zhì)量收率收率僅為104%。所以進一步改進合成方法，成為當務之急。本方法通過一次脫溴化，又重新回到6-APA單溴化路線，顯著提高了目標產(chǎn)物的收率，給廣大化學工作者提供一個借鑒。

[1]Wei Liang Xu，Yun Zheng Li，Qing Shan Zhang，He Sun Zhu.Synthetic Communications，2004，34(2)：231-237.

[2]Micetich R G，Maiti S N，Spevak P，et al.Synthesis，1986，4：292-296.