舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤致低血糖昏迷1例

夏君燕 伍學強

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是常見的間葉源性腫瘤，對放化療都不敏感，轉(zhuǎn)移性GIST 的中位腫瘤進展時間為3～4 個月，中位生存期只有15 個月左右。目前有效的治療是局部手術切除，術后接受伊馬替尼（格列衛(wèi)）靶向治療。對于復發(fā)或不可切除的腫瘤也可直接用伊馬替尼。伊馬替尼可使中位生存期延長至58 個月，是GIST 的一線治療藥物。但是近年發(fā)現(xiàn)，近11%的患者對伊馬替尼原發(fā)性耐藥，7%的患者不能耐受伊馬替尼治療，且對治療有效的患者在治療20～24 個月腫瘤會出現(xiàn)進展。舒尼替尼(索坦， Sutent)是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，于2006年通過FDA 批準用于治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌和不能耐受或伊馬替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤。2008年在我國上市，取得了較好的療效。舒尼替尼的作用靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3，血小板生長因子受體（PDGFR）α、β，KIT，F(xiàn)LT3 和RET。Ⅲ期臨床試驗證實，舒尼替尼能夠延長對伊馬替尼治療耐藥或不能耐受的胃腸道間質(zhì)腫瘤患者的腫瘤進展時間（為6.3 個月，安慰劑組1.5 個月），并顯著降低了50%的死亡風險[1]。舒尼替尼不僅用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌和GIST，現(xiàn)在還用于治療其他實體瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結腸直腸癌等，均有很好的療效。盡管舒尼替尼治療腫瘤療效顯著，但會有一些副作用，包括皮膚反應(HFSR)和皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、疼痛等，這些副作用通常較輕,無需特殊處理。我科收治1例舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤導致致命性低血糖昏迷，明確與舒尼替尼的使用有關，患者由于搶救及時痊愈出院。迄今國內(nèi)外文獻均未見到類似報道。

1 臨床資料

患者，79 歲，因“間斷嗜睡2 日余”于2016年10月20 日入住我院腫瘤科治療，入院前2 日無顯著誘因出現(xiàn)睡眠增多，逐漸昏迷，呼之不應，定向力喪失，不能言語，大、小便失禁,無納差、乏力、腹瀉等癥狀?；颊咭粋€月內(nèi)發(fā)生2 次同樣癥狀，第一次未處理自行好轉(zhuǎn)。入院后體溫36.5℃、脈搏70 次/min，呼吸20 次/min，血壓169/80mmHg，瞳孔等大等圓、對光反射靈敏；雙肺呼吸音粗、心律齊；腹部軟，可觸及包塊，腸鳴音正常，雙下肢不腫。急查血糖3.0mmol/L，血紅蛋白108g/L， D-D 7174.8μg/L，心梗三項（肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白）未見異常。心電圖示竇性心率，ST 段壓低，T 波改變。1 個月前也因嗜睡就治于我院干部病房，測血糖2.9mmol/L，癥狀與此次完全相似，查頭顱CT 未見異常，雙肺CT示雙肺感染、右側(cè)胸腔積液；腹部CT 示膽囊結石伴膽囊炎、腹水；血管超聲示右側(cè)鎖骨下動脈起始段硬化斑，右小腿肌群間陳舊性靜脈血栓形成。經(jīng)過補充葡萄糖后于第3 天清醒，不能回憶當時發(fā)病情形。此次入院時查腫瘤標記物、免疫貧血、輸血前八項均未見異常，生化全套：白蛋白39.5g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶52U/L，血紅蛋白111g/L；頭顱CT 未見異常；上腹部CT 示膽囊結石、膽囊炎、腹水、左腎結石；下腹部盆腔CT 示下腹內(nèi)團塊灶（胃腸間質(zhì)瘤）、轉(zhuǎn)移瘤，但未發(fā)現(xiàn)胰島有腫瘤。腹腔淋巴結超聲示腹腔多發(fā)實性腫物，最大10.1cm×7.5cm；心臟彩超示肺動脈高壓、左室射血分數(shù)為73%。既往無糖尿病病史、無糖尿病家族史。高血壓病史20 余年，近幾年血壓已正常，降壓藥物已停用。追溯患者病史和用藥史，6年前患小腸間質(zhì)瘤行手術切除，術后曾口服靶向藥物伊馬替尼兩年余，由于療效不佳一度停藥，后因病情進展近兩年服用舒尼替尼以控制病情，抑制腫瘤生長。患者一直規(guī)律口服該藥（50mg/次，1 次/d，服用4 周停2 周，之后繼續(xù)），期間未服用其他藥物?；颊叩脱?、昏迷合并大小便失禁，考慮與舒尼替尼用藥有關?；颊卟荒苓M食，已經(jīng)停藥，遂靜脈注射葡萄糖，以10ml/min 的速度靜注50%葡萄糖50ml。繼而補充葡萄糖和胰島素調(diào)節(jié)治療。監(jiān)測血糖見表1。經(jīng)補充葡萄糖、靜脈營養(yǎng)和補鉀，血糖逐漸恢復，60h后患者意識清醒，3d 后停用葡萄糖，正常飲食10d后出院，出院后2 個月多次復查（在此期間停用舒尼替尼），患者未再出現(xiàn)低血糖。

表1 患者低血糖昏迷期間各時間點血糖監(jiān)測結果（mmol/L）

2 討論

低血糖昏迷是患者（尤其是老年患者）致死的重要原因之一。引起低血糖昏迷原因主要包括：①糖尿病患者（尤其是老年患者）未規(guī)律使用降糖藥物和胰島素；②未進食卻繼續(xù)服藥或注射胰島素。本例患者雖是老年人，但既往無糖尿病史及家族史。該患者多次行腹部CT 均未發(fā)現(xiàn)胰島素瘤且經(jīng)過補充葡萄糖后血糖逐漸恢復正常，經(jīng)一段時間觀察無低血糖發(fā)生。肝功能衰竭或肝臟惡性腫瘤可導致肝源性低血糖，本例患者無肝功能衰竭及肝癌?；颊?年前行小腸間質(zhì)瘤手術，考慮胃腸術后嚴重吸收障礙，然而該患者術后營養(yǎng)狀態(tài)良好。改用舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤近兩年，藥量積蓄有可能致低血糖（但具體機制尚不清楚），該患者1 個月內(nèi)相繼兩次發(fā)生低血糖昏迷，停用舒尼替尼后血糖均逐漸恢復正常，要考慮藥源性低血糖癥。舒尼替尼是治療胃腸間質(zhì)瘤的有效藥物，臨床應用愈來愈廣泛，應引起臨床醫(yī)師的高度重視。