葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1在惡性腫瘤中的臨床研究進展

趙玲瓊，羅治彬綜述，張獻全△審校（.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科，重慶40006；.重慶市人民醫(yī)院腫瘤科40000）

惡性腫瘤細胞的主要特征是快速克隆性增殖。隨著腫瘤細胞數(shù)量的增加，其能量消耗也越來越大。腫瘤細胞為了滿足自身新陳代謝的需要，會增加葡萄糖的攝取，而葡萄糖轉(zhuǎn)運的主要載體——葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）在這一過程中發(fā)揮了重要作用。本文綜述近年來GLUT1在惡性腫瘤中的臨床研究進展。

1 GLUT1分布、結(jié)構及功能

GLUT是分布在細胞膜上的跨膜糖蛋白，其主要作用是介導葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運，是癌細胞攝取葡萄糖的關鍵蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)的GLUT/SLC2A家族總共有14種，包括 GLUT1～12、HMIT 和 GLUT14等，GLUT1是分布最廣泛的轉(zhuǎn)運蛋白家族成員。在已知的人類遺傳性疾病中，GLUT1的基因突變可能影響正常的葡萄糖攝取，從而導致一系列疾病，如腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇等。另一方面，當細胞惡變時，葡萄糖會成為最重要的能量來源，GLUT1可在多種腫瘤中呈高表達，這使得臨床可將GLUT1表達作為癌癥檢測指標。

葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運研究歷史已逾100年。1952年，學者首次提出了GLUT的概念；1977年，首次從紅細胞中分離出了GLUT1；1985年，GLUT1基因序列被確定；2014年，首次解析了GLUT1的三維晶狀體結(jié)構[1]。GLUT1具有向內(nèi)開放構象，由12個跨膜螺旋的氨基端和羧基端組成2個結(jié)構域，這種構象可以使研究人員精確地繪制出GLUT1致病突變的結(jié)構。

即使在無氧環(huán)境中，惡性腫瘤細胞也可以通過無氧酵解來確保其腫瘤細胞保持高增殖率。研究表明，腫瘤細胞中GLUT1高表達可以促進腫瘤細胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運吸收，為無氧糖酵解過程提供豐富的原料，從而促進腫瘤細胞的侵襲、生長和轉(zhuǎn)移[2]。腫瘤細胞對葡萄糖的缺乏較敏感，當葡萄糖吸收減少時會抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡，為了確保葡萄糖的攝取量，腫瘤細胞膜中GLUT1的表達被上調(diào)，從而促進葡萄糖被轉(zhuǎn)運到細胞[3]。GLUT1在腫瘤組織中葡萄糖的利用方面起重要作用。GLUT1不僅能反映腫瘤的增殖、惡性程度、缺氧、侵襲和轉(zhuǎn)移等病理特征，還能夠?qū)︻A腫瘤分期、分級、療效和預后等給予客觀評價。

2 GLUT1在惡性腫瘤診斷中的作用

大量臨床研究表明，惡性腫瘤組織中GLUT1呈高表達，因此可以推測GLUT1作為分子標記，可能在惡性腫瘤診斷中有潛在應用價值，但目前關于其診斷價值的研究較少。CARVALHO等[4]對多種腫瘤組織進行免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn)，GLUT1在不同腫瘤中的表達情況不同，其在肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、肝母細胞瘤中沒有表達，從而可以聯(lián)合18F-PDG PET作為鑒別腫瘤類型的免疫組織化學分子。YAN等[5]運用免疫組織化學對129例惡性黑色素瘤患者和59例良性痣患者分析后發(fā)現(xiàn)，ProEx C和GLUT1在惡性黑色素瘤患者中的表達明顯高于良性痣患者，且與潰瘍和腫瘤厚度有關。結(jié)果表明，ProEx C和GLUT1是痣分化為惡性黑色素瘤的潛在標記。PEREIRA等[6]分析了口腔鱗癌和口腔上皮發(fā)育異常患者中GLUT1的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLUT1在上皮發(fā)育異?；颊咧杏懈叩谋磉_，提示GLUT1的高表達可能與口腔癌早期階段有關系。IVINA等[7]研究了Ki-67和GLUT1表達在口腔黏膜上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化中的診斷價值，發(fā)現(xiàn)GLUT1在口腔上皮細胞膜中的表達強度和細胞異型性有關，其可以增加細胞的增殖活性，由此提出GLUT1作為復層鱗狀上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化的早期診斷標志物。NEMEJCOVA等[8]應用免疫組織化學對336例子宮內(nèi)膜標本進行檢測，其中包括子宮內(nèi)膜癌、非典型增生組織和健康組織等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康組織中未發(fā)現(xiàn)GLUT1表達，在非典型增生和子宮內(nèi)膜癌中，GLUT1的表達明顯升高，且子宮內(nèi)膜癌中的陽性表達水平高于非典型增生組織，而CANPOLAT等[9]也有相似發(fā)現(xiàn)。因此，GLUT1可以作為鑒別宮頸典型增生和非典型增生的指標，且可用于判斷腫瘤的良惡性。但因目前GLUT1的研究都局限于腫瘤標本，早期診斷應用價值有限，外周血液中的表達是否有診斷價值也尚無研究，因此，GLUT1表達是否具有早期診斷意義有待進一步研究。

3.4 GLUT1在靶向治療中的作用 腫瘤分子靶向治療開創(chuàng)了腫瘤治療的新領域。目前，主要通過抑制

3 GLUT1在惡性腫瘤治療中的作用

3.1 GLUT1表達與新輔助治療及腫瘤進展的關系 目前，惡性腫瘤的治療以綜合治療為主，單一治療模式對腫瘤的療效仍有限。新輔助治療作為不能手術的術前誘導緩解治療。SHIM等[10]發(fā)現(xiàn)，GLUT1表達與化療敏感性相關，研究表明，GLUT1表達是新輔助放化療治療直腸癌患者的病理完全緩解和復發(fā)的預測因素，其可作為新輔助治療對直腸癌治療效果的評價指標。因為缺乏相應的腫瘤標志物，識別早期結(jié)腸癌的高風險進展是臨床的難題之一。MURATORI等[11]分析了162例非轉(zhuǎn)移性Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌手術切除術患者，該研究為識別早期高風險結(jié)腸癌提供了可能，hERG1（+）/GLUT1（-）可作為早期結(jié)腸癌風險評估的生物標志物。MAKI等[12]回顧性分析了105例ⅠA期肺腺癌完全切除術后患者，并根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）/美國胸科協(xié)會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）分類系統(tǒng)，將肺腺癌患者分為侵襲組和非侵襲組，結(jié)果表明，GLUT1表達陽性與早期肺腺癌的侵襲、疾病早期復發(fā)有關，GLUT1和Ki-67在早期肺腺癌的惡性潛能中起重要作用，可以作為判斷肺腺癌侵襲性的標志物。以上研究表明，GLUT1可以作為新輔助治療及腫瘤侵襲性的判斷指標。

3.2 GLUT1表達與化療耐藥的關系 化療目前仍是治療惡性腫瘤的最重要途徑，化療耐藥是化療失敗的主要原因，深刻理解化療耐藥機制對改善惡性腫瘤預后有重要作用。研究表明，GLUT1表達與抗腫瘤藥物耐藥有關，改變GLUT1表達可能影響腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。WANG等[13]運用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測5-氟尿嘧啶（5-FU）化療耐藥大腸癌人腸腺癌細胞（HCT-8）/5-FU細胞系中的GLUT1時發(fā)現(xiàn)，鈣離子滲透性瞬時受體電位通道5（TrpC5）和GLUT1的表達明顯高于普通大腸癌HCT-8細胞系。進一步臨床試驗分析了手術后行2個周期5-FU輔助化療的72例進展期大腸癌患者，以手術標本行免疫組織化學分析，結(jié)果顯示，在28例取得部分緩解或完全緩解中僅有4例TrpC5和GLUT1高表達，而44例取得疾病穩(wěn)定或疾病進展的患者中有21例患者TrpC5和GLUT1高表達。結(jié)果證實了TrpC5/GLUT1高表達與進展期結(jié)直腸癌化療耐藥有密切關系。LIU等[14]也有相同發(fā)現(xiàn)，且進一步發(fā)現(xiàn)GLUT1的表達能被一種特異性抑制劑——WZB117所抑制，明顯提高5-FU耐藥的結(jié)直腸癌細胞對藥物的敏感性。WANG等[15]探討了GLUT1表達下調(diào)與頭頸癌細胞對順鉑化療的敏感性。在CAL27細胞系中，ANTI-GLUT1抗體用于抑制GLUT1蛋白表達，GLUT1 shRNA用于敲除GLUT1的mRNA，結(jié)果顯示，抑制GLUT1的表達可以提高CAL27細胞系對順鉑化療的敏感性。XU等[16]在喉癌HepG2細胞中也有相似的發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)可以同時抑制GLUT1表達及PI3K/Akt通路的物質(zhì)——芹菜素，并提出芹菜素可以通過抑制GLUT1和PI3K/Akt表達提高喉癌細胞對順鉑的敏感性。HSIEH等[17]觀察到，GLUT1和骨橋蛋白在缺氧的骨肉瘤細胞中表達上調(diào)，內(nèi)源性骨橋蛋白可以調(diào)節(jié)GLUT1及GLUT3在骨肉瘤中的表達，增強葡萄糖吸收進入細胞的程度，并證明了GLUT抑制劑——根皮素可以直接誘導癌細胞的凋亡。低劑量的根皮素聯(lián)合化療藥物（如柔紅霉素、5-FU、依托泊苷、氨甲蝶呤等）可以增強抗腫瘤效果，由此證明，GLUT抑制劑對骨肉瘤化療藥物敏感性有增強作用。LI等[18]發(fā)現(xiàn)，microRNA-218過表達可以明顯降低葡萄糖的攝取速度和谷胱甘肽（GSH）總量，增強膀胱癌對順鉑的敏感性。GLUT1表達上調(diào)可以恢復膀胱癌細胞系T24和EJ對順鉑的耐藥性，由此提出，microRNA-218通過靶向GLUT1表達增加膀胱癌細胞對順鉑的敏感性。綜上研究顯示，GLUT1表達可能與化療藥物耐藥有關，抑制GLUT1表達可恢復化療藥物敏感性，相關結(jié)論有待于進一步的臨床大規(guī)模研究。

3.3 GLUT1表達與放療敏感性相關 多項研究顯示，GLUT1表達與腫瘤放療的敏感性相關，抑制GLUT1表達可以增強腫瘤對放療的敏感性，從而增強放療抗腫瘤療效。缺氧是影響腫瘤放射敏感性的重要因素，GLUT1高表達被認為是惡性腫瘤缺氧的可能標志。YAN等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在體外試驗中，轉(zhuǎn)染GLUT1反義寡核苷酸（AS-ODNs）后，MTS檢測顯示，輻射組存活率隨著培養(yǎng)時間的延長而降低，而隨著輻射劑量的增加，細胞存活率也明顯降低。在相同的輻射劑量下，GLUT1 mRNA及蛋白的表達量在放療前后有明顯差異。在體內(nèi)試驗中，8 Gy放療劑量加轉(zhuǎn)染GLUT1反義寡核苷酸與單純8 Gy放療劑量比較，GLUT1 mRNA和蛋白的表達明顯下降。由此提出，喉癌的放療抵抗性可能與GLUT1的表達增加有關，GLUT1 AS-ODNs通過抑制GLUT1的表達提高喉癌的放射敏感性。BAO等[20]發(fā)現(xiàn)，芹菜素與GLUT1 AS-ODNs對GLUT1的影響有相同機制，通過抑制GLUT1表達可提高化療敏感性，也可提高放療敏感性。在宮頸癌和乳腺癌研究中，GLUT1對放療敏感性的影響也有類似的結(jié)果[21-22]。GLUT1基因功能及抑制GLUT1蛋白作用進行GLUT1靶向治療。相關研究顯示，某些小分子物質(zhì)可以通過調(diào)控GLUT1表達通路來調(diào)節(jié)GLUT1的表達，以發(fā)揮抗腫瘤作用。CHEN等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，常山酮可以通過調(diào)控AKT/mOTR信號通路抑制GLUT1表達，減少腫瘤細胞葡萄糖吸收，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展。超過50%的結(jié)直腸癌患者存在KRAS和BRAF基因突變，這是結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因。YUN等[24]發(fā)現(xiàn)，大劑量維生素C在體外可以選擇性作用于含有KRAS或BRAF突變的人結(jié)腸癌細胞，維生素C可聯(lián)合其他靶向藥物，增強靶向藥物治療結(jié)腸癌的療效。LIU等[25]研究設計并合成了2種新的甘露糖結(jié)合鉑復合制劑4A和4B，用于體外和體內(nèi)的抗腫瘤活性，與奧沙利鉑比較，2種配合物在6種人腫瘤細胞系中均有明顯的水溶性增強和優(yōu)良的細胞毒性作用。進一步研究表明，復合制劑4A可以直接作用于GLUT1介導其抗腫瘤活性，比奧沙利鉑擁有更好的安全性和有效性，這為甘露糖結(jié)合鉑配合物的臨床應用提供了可能。其他某些小分子化合物，如姜黃素、D阿洛糖、環(huán)格列酮等，均報道其可通過抑制GLUT1表達而發(fā)揮抗腫瘤活性。隨著研究的進一步深入，GLUT1有可能成為靶向治療惡性腫瘤的治療靶點。

4 GLUT1在惡性腫瘤預后中的作用

GLUT1-1在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中均有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，GLUT1陽性表達與多種惡性腫瘤預后不良有關。KOH等[26]對269例非小細胞肺癌患者手術標本進行免疫組織化學分析，發(fā)現(xiàn)在肺鱗狀細胞癌和肺腺癌中GLUT1高表達患者各占99%和 50%，兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，GLUT1表達淋巴管浸潤和pTNM分期相關。生存分析提示，GLUT1高表達與肺腺癌的總生存率呈負相關。DAVIS-YADLEY等[27]發(fā)現(xiàn)，GLUT1表達與胰腺癌組織學類型及FDP-PET最大攝取率無明顯相關性，但GLUT1表達增加與胰腺癌切除后總生存率降低有關，表明GLUT1表達是胰腺癌潛在的預后標志物。GOOS等[28]采用免疫組織化學方法檢測了350例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術標本及相應的原發(fā)腫瘤標本GLUT1的表達情況，發(fā)現(xiàn)高表達的GLUT1與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術后良好的預后有關，GLUT1表達陽性時患者總生存率更長。研究顯示，GLUT1表達陽性與口腔鱗癌的腫瘤分級、分期、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙、遠處轉(zhuǎn)移等有相關性，GLUT1高表達與腫瘤侵襲性較強及總生存期較短有關。LEWITOWICZ等[29]的研究結(jié)果提出，胃腸道間質(zhì)瘤的總生存期與CD63和GLUT1高表達相關，且二者表達有密切相關性，CD63和GLUT1高表達可以作為胃腸道間質(zhì)瘤的預后指標。GLUT1陽性表達可作為惡性腫瘤的不良預后指標，在胃癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、骨肉瘤等腫瘤中對GLUT1的研究均有類似的結(jié)果。YU等[30]對GLUT1在腫瘤中的作用進行meta分析發(fā)現(xiàn)，GLUT1的表達增高與總生存率、無病生存率降低有關，且與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小有關。綜合各項研究表明，GLUT1可以作為各種癌癥預后的理想生物標志物。

綜上所述，GLUT1不但能夠通過介導葡萄糖的轉(zhuǎn)運為惡性腫瘤細胞提供能量，而且還能參與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程，在惡性腫瘤的診斷、治療和預后方面具有潛在價值。在診斷方面，需要更多的臨床研究對其診斷價值進行探索。在治療方面，GLUT1有望成為新的基因治療靶點。在預后方面，GLUT1陽性表達增高意味患者的生存期更低。有理由相信，通過對GLUT1的深入研究，必將進一步闡明腫瘤的發(fā)病機制，為惡性腫瘤的診斷、治療及預后提供一種理想的標志物。

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