慢阻肺的藥物選擇

李中東

慢阻肺，是慢性阻塞性肺部疾病的簡(jiǎn)稱，在我國(guó)成年人中的發(fā)病率約8%，致殘率和致死率很高。根據(jù)患者肺功能是否受損，吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第一秒鐘用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/ FVC）<0.7時(shí)，可診斷為慢阻肺。根據(jù)一秒率（以下簡(jiǎn)稱FEV1%）預(yù)測(cè)值情況，可將慢阻肺分為輕度、中度、重度、極重度四級(jí)。治療方案分別為：首先均要避免危險(xiǎn)因素，建議接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗;輕度的可根據(jù)需要加用短效支氣管舒張劑;中度的可在一種長(zhǎng)效擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上加用另一種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，或增加康復(fù)治療;反復(fù)發(fā)作的重度患者，還要在長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素吸入劑;對(duì)于極重度患者，行慢性呼吸衰竭治療，加用控制性、低濃度的長(zhǎng)期氧療;有感染時(shí)可用抗菌藥，發(fā)生急性呼吸衰竭時(shí)可考慮無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣。

多種藥物，使用有技巧

支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑是慢阻肺治療首選的核心藥物，主要有β₂受體激動(dòng)劑和膽堿能受體激動(dòng)劑兩類。

β₂受體激動(dòng)劑??吸入型，短效的β₂受體激動(dòng)劑（SABA）有沙丁胺醇、特布他林，長(zhǎng)效的β₂受體激動(dòng)劑（LABA）有福莫特羅、茚達(dá)特羅。其不良反應(yīng)主要有骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等。使用時(shí)應(yīng)從小劑量開始，逐漸加大劑量;慎用于心血管功能不全、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)者、妊娠期婦女和對(duì)β₂受體激動(dòng)劑過敏者。

膽堿能受體激動(dòng)劑??吸入型，有短效的異丙托溴銨和長(zhǎng)效的噻托溴銨等。其不良反應(yīng)主要有頭痛、惡心、口干、心悸、心率加快、眼壓增高、胃腸道蠕動(dòng)紊亂、尿潴留等;禁用于閉角型青光眼患者，慎用于妊娠期婦女、對(duì)阿托品類藥物過敏者和良性前列腺增生者（可導(dǎo)致急性尿潴留）。與β₂受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素合用可增強(qiáng)支氣管平滑肌的擴(kuò)張作用。

慢阻肺患者短期內(nèi)的呼吸道癥狀加重，超出了日常波動(dòng)范圍時(shí)，推薦優(yōu)選短效β₂受體激動(dòng)劑+短效膽堿能受體激動(dòng)劑，但患者出院前應(yīng)盡早開始長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的維持治療。

磷酸二酯酶抑制劑

口服制劑，如茶堿普通片或緩、控釋片或膠囊，氨茶堿、二羥丙茶堿等。茶堿引起的不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、失眠、消化不良、震顫和眩暈;氨茶堿和二羥丙茶堿可引起嘔吐、易激動(dòng)、失眠、心動(dòng)過速和心律失常等。使用茶堿期間，建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。茶堿慎用于急性心肌梗死、嚴(yán)重心肌炎、活動(dòng)性消化性潰瘍、驚厥，也慎用于心律失常、青光眼、充血性心力衰竭、肺源性心臟病、高血壓、冠心病、嚴(yán)重低氧血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠和哺乳期;二羥丙茶堿禁用于活動(dòng)性消化性潰瘍、驚厥、哮喘急性嚴(yán)重發(fā)作，慎用于高血壓、有消化道潰瘍出血病史、妊娠和哺乳期等。

糖皮質(zhì)激素

為了改善慢阻肺患者在穩(wěn)定期的癥狀，減少急性發(fā)作的頻率，臨床常聯(lián)合應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和β₂受體激動(dòng)劑，如氟地卡松-沙美特羅、布地奈德-福莫特羅。吸入型糖皮質(zhì)激素是預(yù)防用藥，需連續(xù)規(guī)律用藥3～7天后才能有效發(fā)揮作用，其擴(kuò)張支氣管作用程度較低，合用β₂受體激動(dòng)劑可加強(qiáng)支氣管平滑肌的松弛。長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能;患有活動(dòng)性肺結(jié)核和肺部真菌、病毒感染者、兒童、妊娠和哺乳期婦女應(yīng)慎用吸入型糖皮質(zhì)激素;吸入糖皮質(zhì)激素后應(yīng)立即漱口，以防聲音嘶啞和口腔咽喉部的白色念珠菌感染。全身激素治療可改善肺功能（FEV1）、氧合指數(shù)，縮短短期康復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間，全身激素使用時(shí)間不應(yīng)長(zhǎng)于?5～7 天。慢阻肺急性加重期，使用糖皮質(zhì)激素和抗菌藥進(jìn)行全身治療可促進(jìn)病情緩解。

吸入治療已被推薦為常規(guī)基礎(chǔ)治療，在選用吸入型藥物治療時(shí)，需先評(píng)估患者的常規(guī)吸入方法是否正確，加強(qiáng)吸入技術(shù)的教育與培訓(xùn)，個(gè)體化選擇吸入裝置。長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑在減少慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑;長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑+長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑，雙支擴(kuò)張劑優(yōu)于單支擴(kuò)張劑或磷酸二酯酶抑制劑/長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑。

慢阻肺穩(wěn)定期的藥物治療方案有：選用支氣管擴(kuò)張劑后，經(jīng)療效評(píng)價(jià)決定繼續(xù)、停用或更換其他支氣管擴(kuò)張劑;或選用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑（長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑或長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑），若癥狀持續(xù)可兩者合用;或在選用長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑后，若癥狀持續(xù)并加重，可改為長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑+長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑，或長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑+磷酸二酯酶抑制劑;或在選用了長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑，長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑+長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑或長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑+磷酸二酯酶抑制劑后，若癥狀持續(xù)或持續(xù)加重時(shí)，可長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑+長(zhǎng)效膽堿能受體激動(dòng)劑+磷酸二酯酶抑制劑三藥合用，若癥狀仍然持續(xù)加重，F(xiàn)EV1%<50%伴有慢性支氣管炎，可加用羅氟司特抗炎，有感染伴既往吸煙史時(shí)可用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。

其他藥物

祛痰藥和黏痰調(diào)節(jié)劑??常用藥有鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油、羧甲司坦等，但長(zhǎng)期使用的有效性尚不明確。司坦類黏痰調(diào)節(jié)劑慎用于消化道潰瘍者，它對(duì)消化道有刺激性，常引起惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、食欲減退、胃灼熱、胃腸出血或味覺異常，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)頭暈、頭痛、皮疹等反應(yīng)。司坦類也慎用于心、肝功能不全者，因可能會(huì)導(dǎo)致心臟衰竭者病情惡化和肝功能障礙。

鎮(zhèn)咳藥??一般用于患者出現(xiàn)劇烈咳嗽，影響夜間生活和睡眠時(shí)，常用藥有復(fù)方甲氧那明膠囊、復(fù)方甘草片、氯化銨棕色合劑等。用了黏痰調(diào)節(jié)劑的患者，痰液稀釋后需要咳出，此時(shí)應(yīng)停用鎮(zhèn)咳藥，以避免痰液滯留或堵塞氣道。

抗菌藥物??不可長(zhǎng)期使用，僅在有感染時(shí)用。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰，或者當(dāng)患者需要機(jī)械通氣時(shí)，均可考慮應(yīng)用抗菌藥物，同時(shí)要盡早明確病原微生物，做好藥敏試驗(yàn)，合理選用藥物。使用抗菌藥物可縮短康復(fù)時(shí)間、降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少治療失敗率和縮短住院時(shí)間。用藥時(shí)間為?5～7 天。

鎮(zhèn)靜藥??若有嚴(yán)重肺功能不全、精神不安者，必要時(shí)可用少量的水合氯醛，慎用鎮(zhèn)靜藥，禁用嗎啡、可待因等。

新藥助陣，羅氟司特益處與隱患并存

羅氟司特（Roflumilast）是磷酸二酯酶-4抑制劑，有抗炎活性，能減少嚴(yán)重的慢阻肺急性加重次數(shù)，減緩癥狀的惡化，2010年首先在德國(guó)和英國(guó)上市。

特??點(diǎn)??羅氟司特一片0.5毫克，每日給藥1次;應(yīng)與其他支氣管擴(kuò)張藥合用;適應(yīng)證為重度慢阻肺患者（用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1%預(yù)計(jì)值小于50%）與支氣管炎相關(guān)的咳嗽和痰多，用于維持治療;腎功能受損患者和老年人無(wú)需調(diào)整劑量;已成為慢阻肺新的重要治療選擇。

獲??益??明顯延緩呼吸癥狀的惡化，提高了患者生活質(zhì)量。羅氟司特及代謝物羅氟司特N-氧化物，有抑制炎癥介質(zhì)釋放和抑制免疫細(xì)胞激活在內(nèi)的廣泛抗炎活性。它們均可抑制磷酸二酯酶-4的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的蓄積，進(jìn)而阻斷促炎癥反應(yīng)信號(hào)的傳遞，使支氣管平滑肌得以松弛。它主要表達(dá)于炎癥細(xì)胞，通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的自由基生成，抑制肺動(dòng)脈平滑肌增殖，抑制成纖維細(xì)胞，抑制黏液分泌，提高纖毛擺動(dòng)率等藥理作用改善慢阻肺癥狀。

安全隱患??因不良反應(yīng)中有失眠、焦慮、抑郁，此藥慎用于有自殺傾向或抑郁病史者。其他不良反應(yīng)有惡心、腹瀉，輕度的有頭痛、背痛、感冒、眩暈、食欲降低等，少見腹痛、消化不良、胃炎、嘔吐、肌肉痙攣、震顫等。注意，它不可用于治療突發(fā)呼吸困難（急性支氣管痙攣） 和18歲以下患者。