調(diào)強(qiáng)同步推量放射治療腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤療效觀察

楊 軍，王 穎，王 曉，李卓然，李小瑞，牛紅蕊

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 衛(wèi)輝 453100)

腦轉(zhuǎn)移瘤系顱外腫瘤轉(zhuǎn)移至腦部所致，約65%的顱外腫瘤患者可發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移瘤[1]，原發(fā)腫瘤多系肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等[2]。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤患者的生存期不斷延長，但隨之而來的是腦轉(zhuǎn)移瘤患者日益增多。由于目前治療腦轉(zhuǎn)移瘤的手段有限，約50%的患者死于腦轉(zhuǎn)移[3-4]。腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者如不及時(shí)進(jìn)行治療，其中位生存時(shí)間僅約4周[5]。多年以來，全腦放射治療一直是腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[6]，但預(yù)后仍然不佳，患者預(yù)期生存期僅為3～13個(gè)月[7]。33.3%的腦轉(zhuǎn)移患者在全腦放射治療后死于腫瘤未控制，50%的患者死于顱內(nèi)病變進(jìn)展[8]，說明局部控制不成功直接決定了腦轉(zhuǎn)移患者的不良預(yù)后。目前，臨床常用的提高腦轉(zhuǎn)移瘤控制率的方法有調(diào)強(qiáng)同步推量放射治療及全腦放射治療結(jié)束后適形放射推量治療。同步推量放射治療就是在全腦照射的同時(shí)給予影像上可見的腫瘤追加劑量，以提高腦轉(zhuǎn)移瘤的控制率。目前，調(diào)強(qiáng)同步推量技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床治療，但其臨床療效尚無定論。本研究對(duì)調(diào)強(qiáng)同步推量放射治療與全腦放射治療+適形放射序貫推量治療腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者的效果進(jìn)行比較，旨在探討調(diào)強(qiáng)同步推量照射技術(shù)治療腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年8月至2015年7月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射治療中心收治的98例腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者為研究對(duì)象，入選標(biāo)準(zhǔn)：腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≥3個(gè)，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；無放射治療禁忌證；無腦部放射治療史，可以配合治療者，一般狀況評(píng)分≥70分。根據(jù)患者一般情況、影像學(xué)表現(xiàn)及臨床有無顱內(nèi)壓升高等，由副主任醫(yī)師及以上級(jí)別的放射治療醫(yī)師確定治療方案，分為觀察組(采用調(diào)強(qiáng)同步推量放射治療)60例和對(duì)照組(采用全腦放射治療+適形放射序貫推量治療)38例，由患者本人簽署放射治療知情同意書。對(duì)照組：男24例，女14例；年齡46～78(58.3±1.7)歲；一般狀況評(píng)分(80.0±5.0)分；腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目3～9個(gè)；腦轉(zhuǎn)移瘤體積 (20.3±5.9)cm3。觀察組：男32例，女28例；年齡 43～81(60.7±2.2)歲；一般狀況評(píng)分(75.0±5.0)分；腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目 3～10個(gè)；腦轉(zhuǎn)移瘤體積(21.4±6.4)cm3。2組患者的性別、年齡、一般狀況評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移瘤體積等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對(duì)照組對(duì)照組患者實(shí)行全腦放射治療+適形放射治療序貫推量治療?；颊哐雠P于頭頸肩固定板上，使用熱塑頭頸肩膜進(jìn)行固定，采用飛利浦16排模擬CT(荷蘭Philips公司)進(jìn)行3 mm層厚增強(qiáng)CT連續(xù)掃描定位，通過放射治療中心網(wǎng)絡(luò)傳輸定位CT圖像，并與頭部核磁 T1增強(qiáng)序列融合進(jìn)行靶區(qū)勾畫。由2位副主任醫(yī)師以上級(jí)別的放射治療醫(yī)師勾畫靶區(qū)。物理師完成放射治療計(jì)劃以后經(jīng)主管醫(yī)師確認(rèn)，均采用醫(yī)科達(dá)Precise加速器(瑞典醫(yī)科達(dá)公司)進(jìn)行治療。將腦轉(zhuǎn)移瘤定義為大體靶區(qū)(gross target volume，GTV)，GTV 外擴(kuò) 5 mm 定義為計(jì)劃轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)(plan gross target volume，PGTV)，全腦定義為臨床靶區(qū)(clinic target volume，CTV)，全腦外擴(kuò)5 mm 定義為計(jì)劃靶區(qū)(plan target volume，PTV)。全腦放射治療劑量為每次 3 Gy，共10次，每周5次，然后各轉(zhuǎn)移灶推量，PGTV劑量為每次3 Gy，共10次，合計(jì)20次完成。

1.2.2觀察組觀察組患者實(shí)行調(diào)強(qiáng)同步推量放射治療。定位方法與對(duì)照組相同。將腦轉(zhuǎn)移瘤定義為GTV，GTV外擴(kuò)5 mm 定義為PGTV，全腦定義為CTV，全腦外擴(kuò)5 mm 定義為PTV。全腦放射治療劑量為PTV每次2 Gy，轉(zhuǎn)移灶劑量為PGTV每次3 Gy，共20次，每周5次。使得2組患者的腦轉(zhuǎn)移瘤生物等效劑量相等。另外，2組對(duì)風(fēng)險(xiǎn)器官劑量限制也相同：若病變靠近腦干、視路等風(fēng)險(xiǎn)器官，則以所有風(fēng)險(xiǎn)器官不超過最大耐受劑量的原則制訂放射治療計(jì)劃，其中晶狀體最大劑量<9 Gy，視神經(jīng)、視交叉、腦干最大劑量均<54 Gy。

1.3效果評(píng)價(jià)放射治療結(jié)束后記錄患者的腫瘤變化情況，隨訪時(shí)間截至2016年12月31日，觀察患者的總生存率、腦轉(zhuǎn)移瘤控制率。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全緩解(complete remission，CR)：全部病灶消失，維持4 周以上；(2)部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤體積縮小≥50%；(3)穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶變化介于PR和進(jìn)展(progress disease，PD)之間；(4)PD：腫瘤體積增加>25%，或是出現(xiàn)新腫瘤病灶。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間為患者腦轉(zhuǎn)移開始治療至疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間。放射治療不良反應(yīng)按照放射腫瘤協(xié)作組/歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者治療效果比較2組患者均順利完成放射治療，隨訪至2016年12月31日，共有8例失訪，其中，觀察組6例失訪(4例放射治療后6個(gè)月失訪，2例放射治療后11個(gè)月失訪)，對(duì)照組2例失訪(1例放射治療后9個(gè)月失訪，1例放射治療后10個(gè)月失訪)，其他患者均隨訪滿1 a，隨訪率為91.8%(90/98)。觀察組完成1 a隨訪的54例患者中CR 9例(16.7%)，PR 42例(77.8%)，SD 2例(3.7%)，PD 1例(1.8%)，有效率為94.4%(51/54)，疾病控制率為98.1%(53/54)；對(duì)照組完成1 a隨訪的36例患者中CR 5例(13.9%)，PR 23例(63.9%)，SD 3例(8.3%)，PD 5例(13.9%)，有效率為77.8%(28/36)，疾病控制率為86.1%(31/36)；觀察組患者的有效率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.371、4.352，P<0.05)。

2.22組患者生存情況比較截至隨訪結(jié)束，對(duì)照組和觀察組分別有12、32例患者生存，1 a生存率分別為33.3%(12/36)和59.3%(32/54)，觀察組患者的1 a生存率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.002，P<0.05)。觀察組患者無進(jìn)展生存時(shí)間為6.7～18.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為15.9個(gè)月；對(duì)照組患者無進(jìn)展生存時(shí)間為5.4～13.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為9.8個(gè)月，觀察組患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間顯著長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.537，P<0.05)。

2.32組患者的不良反應(yīng)比較治療過程中，對(duì)照組38例患者中發(fā)生骨髓抑制11例(28.9%)，消化系統(tǒng)反應(yīng)34例(89.5%)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷35例(92.1%)；觀察組60例患者中發(fā)生骨髓抑制19例(31.7%)，消化系統(tǒng)反應(yīng)55例(91.7%)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷 55例(91.7%)；2組患者骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.821、2.032、3.782，P>0.05)。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后不良，與全腦放射治療后疾病控制差密切相關(guān)。通過提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者的疾病控制率來改善預(yù)后一直是放射治療醫(yī)生追求的目標(biāo)。隨著放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放射治療已成為當(dāng)今放射治療領(lǐng)域的主流技術(shù)。與以往的技術(shù)相比，該技術(shù)能夠通過調(diào)節(jié)放射線的束流強(qiáng)度達(dá)到提高腫瘤照射劑量、減輕腫瘤周圍風(fēng)險(xiǎn)器官損傷、提高治療增益的目的。目前，在多種腫瘤如鼻咽癌、前列腺癌、食管癌等的治療中已經(jīng)顯示出該技術(shù)可提高疾病控制率，進(jìn)而改善患者長期生存[10]。

長久以來，腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)模式是全腦放射治療。但是，由于全腦放射治療難以對(duì)具體的腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)一步提高劑量，故預(yù)后較差。從放射生物學(xué)角度看，總劑量30 Gy(10次)的全腦放射治療并不能長期控制實(shí)體瘤。應(yīng)用三維適形放射治療推量后，對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，疾病控制率及生存率均有改善。但多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存未見好轉(zhuǎn)，僅僅改善了疾病控制率及生存質(zhì)量[11]。本研究通過與全腦放射治療+適形放射序貫推量治療進(jìn)行比較，探討該技術(shù)是否可以改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的疾病控制率，進(jìn)而改善其生存率，結(jié)果顯示，采用調(diào)強(qiáng)同步推量治療的觀察組與采用全腦放射治療+適形放射序貫推量治療的對(duì)照組患者均順利完成放射治療，觀察組患者的有效率、疾病控制率、1 a生存率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，2組患者骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示調(diào)強(qiáng)同步推量治療可以提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制，進(jìn)而提高患者的生存率。分析其主要原因可能為：(1)適形序貫推量方法由于自身技術(shù)的局限性，放射治療計(jì)劃是依靠物理師人工正向制定，雖然也可以人工添加子野進(jìn)行正向調(diào)強(qiáng)，但其正向計(jì)算的計(jì)劃質(zhì)量仍難以達(dá)到調(diào)強(qiáng)的治療計(jì)劃系統(tǒng)逆向運(yùn)算水平，故不適用于腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的患者，如果顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病變較多(≥3個(gè))，則很容易出現(xiàn)放射治療計(jì)劃之間銜接及整合的問題，可能導(dǎo)致放射治療時(shí)間被迫延長，影響治療效果；或因計(jì)劃擬合不準(zhǔn)確而導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)器官超過允許的最大耐受劑量，影響患者生活質(zhì)量；(2)觀察組患者采用調(diào)量同步推量技術(shù)，至放射治療結(jié)束僅需1個(gè)計(jì)劃，可以準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤及其鄰近風(fēng)險(xiǎn)器官所接受的劑量。而適形序貫推量全腦放射治療結(jié)束后還需要再做1個(gè)計(jì)劃，腦轉(zhuǎn)移瘤的放射治療劑量不及調(diào)強(qiáng)準(zhǔn)確。調(diào)強(qiáng)同步推量技術(shù)使腦轉(zhuǎn)移瘤鄰近風(fēng)險(xiǎn)器官所接受的劑量更低，更容易達(dá)到劑量處方對(duì)靶區(qū)及風(fēng)險(xiǎn)器官的平衡及要求，也更符合放射生物學(xué)及臨床劑量學(xué)原則。

綜上所述，與全腦放射治療+適形放射序貫推量相比，調(diào)強(qiáng)同步推量放射治療因?yàn)榫哂蟹派湮锢砑胺派渖飳W(xué)等方面的優(yōu)勢(shì)，腦轉(zhuǎn)移瘤劑量更加均勻、準(zhǔn)確，且可以更好地保護(hù)腫瘤周圍風(fēng)險(xiǎn)器官，未增加放射治療的不良反應(yīng)，因此，有較好的疾病控制率及有效率，能夠改善部分患者的生存時(shí)間。

[1] TSAO M N，LLOYD N，WONG R K，etal.Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases[J].CochraneDatabaseSystRev，2012，18(4)：CD003869.

[2] LIN X，DEANGELIS L M.Treatment of brain metastases[J].JClinOncol，2015，33(30)：3475-3484.

[3] 龐曉雯，閔婕，張賀龍，等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究與治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21(2)：450-452.

[4] 王喜旺，楊華堂，周定標(biāo)，等.腦轉(zhuǎn)移瘤的治療現(xiàn)狀[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2013，40(1)：47-51.

[5] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1201.

[6] LANGLEY R E，STEPHENS R J，NANKIVELL M，etal.Interim data from the Medical Research Council QUARTZ Trial：does whole brain radiotherapy affect the survival and quality of life of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J].ClinOncol(RCollRadiol)，2013，25(3)：e23-e30.

[7] GOYAL S，SILK A W，TIAN S，etal.Clinical management of multiple melanoma brain metastases：a systematic review[J].JAMAOncol，2015，1(5)：668-676.

[8] 石遠(yuǎn)凱，孫燕，于金明，等.中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)：2017年版[J].中國肺癌雜志，2017，20(1)：1-12.

[9] 蔣國梁.現(xiàn)代腫瘤放射治療學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2003：706-716.

[10] 喬延偉.腫瘤精確放射治療技術(shù)發(fā)展及現(xiàn)狀[J].中國醫(yī)療裝備，2014，29(7)：73-76.

[11] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1202.