艾塞那肽治療肥胖2型糖尿病并發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征療效觀察

侯小麗，吳述光，郭悅鵬

(1.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)三科，河南 新鄉(xiāng) 453000；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科，河南 新鄉(xiāng) 453100)

隨著人們生活方式的改變，糖尿病患病率逐年增加，其中以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)更為顯著，約占糖尿病患病總數(shù)的95%～97%[1]，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后危害人類健康的重要慢性疾病之一。而約80%的T2DM患者屬于超重或者肥胖者，肥胖曾被認(rèn)為是聯(lián)系T2DM和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的紐帶，三者的相關(guān)性不容忽視，常伴隨出現(xiàn)。近年來，肥胖T2DM患者并發(fā)OSAHS成為研究熱點(diǎn)，國內(nèi)外研究證實(shí)，T2DM、OSAHS與肥胖癥在發(fā)病機(jī)制上存在很多共同點(diǎn)，其中以脂類代謝紊亂及胰島素抵抗最為顯著[2-4]。臨床工作中，口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM合并OSAHS肥胖患者，聯(lián)合胰島素治療可以有效降低血糖，但同時(shí)會(huì)增加患者體質(zhì)量，從而增加心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。此類患者主要以減輕體質(zhì)量、改善通氣、增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性及改善胰島素抵抗為主，經(jīng)典的降糖方案往往難以達(dá)到改善以上指標(biāo)的預(yù)期效果。有研究發(fā)現(xiàn)，人胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的類似物艾塞那肽作為一種治療T2DM的新藥被應(yīng)用于臨床[6-7]。艾塞那肽的作用機(jī)制包括：有效控制血糖、改善β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)脂代謝、促進(jìn)脂肪分解、減輕體質(zhì)量并延緩胃排空。艾塞那肽是首個(gè)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的GLP-1受體激動(dòng)劑，目前已被廣泛應(yīng)用于T2DM的治療，而艾塞那肽對(duì)于OSAHS的影響，目前國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)較少。故本研究通過對(duì)40例T2DM合并OSAHS肥胖患者治療前后指標(biāo)變化情況的觀察，來探討艾塞那肽治療OSAHS的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年8月至2016年8月新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并OSAHS肥胖患者80例，男52例，女28例；年齡30～68(50.2±7.3)歲；病程1～10(7.1±2.2)a。納入標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg·m-2；空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)水平為7.0～16.0 mmol·L-1，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)水平為7.5%～13.0%，腎功能正常，符合OSAHS臨床診斷[8]；無心、腦、腎等重要臟器損害及胃腸吸收功能不良。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；妊娠和哺乳期婦女；病毒性肝炎、藥物、乙醇、Wilson病、全胃腸道外營養(yǎng)等引起的特殊脂肪肝疾??；嚴(yán)重脂代謝紊亂及其他內(nèi)分泌性疾?。贿^度運(yùn)動(dòng)或應(yīng)用影響糖代謝的藥物；肝臟腫瘤、感染、膽道疾病、藥物引起的肝酶升高；有胰腺炎病史、大量飲酒；精神異常以及對(duì)試驗(yàn)藥物過敏的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。2組患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。觀察組：男27例，女13例，年齡(48.0±6.2)歲，病程(7.0±1.2)a，BMI(30.9±4.3)kg·m-2，腰圍(90.8±6.8)cm，F(xiàn)BG(12.2±1.2)mmol·L-1，HbA1C(11.2±1.1)%，總膽固醇(total cholesterol，TC)(6.6±1.4)mmol·L-1，三酰甘油(triglyceride，TG)(4.3±0.7)mmol·L-1，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI) (31.2±13.0)次·h-1，Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)評(píng)分為12.8±5.4，睡眠最低血氧飽和度(the lowest pulse oxygen saturation in sleep，LSpO2)為(69.3±6.9)%；對(duì)照組：男25例，女15例，年齡(49.0±6.8)歲，病程(6.8±1.0)a，BMI(29.5±4.2)kg·m-2，腰圍(91.6±7.5)cm，F(xiàn)BG(12.2±1.0)mmol·L-1，HbA1C(11.6±1.2)%，TC(6.1±1.2)mmol·L-1，TG(4.4±0.8)mmol·L-1，AHI (30.6±11.2)次·h-1，ESS評(píng)分為13.3±5.2、LSpO2為(70.1±8.1)%；2組患者上述各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對(duì)照組患者給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)850 mg，口服，每日2次；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用艾塞那肽(美國 Baxter Pharmaceutical Solutions LLC，注冊(cè)證號(hào) H20140821)，前4周每次5 μg，早、晚餐前1 h以上皮下注射，每日2次，之后改為每次10 μg，早、晚餐前1 h以上皮下注射，每日2次，2組療程均為24周。

1.3睡眠監(jiān)測(cè)受試者監(jiān)測(cè)當(dāng)日未服用鎮(zhèn)靜劑、咖啡及濃茶等。睡眠呼吸監(jiān)測(cè)由專人完成。受試者使用便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀(ApneaLinkTM澳大利亞瑞斯邁公司)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，由機(jī)器專用軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4觀察指標(biāo)分別于治療前后留取2組患者肘靜脈血5 mL,采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(日本希森美康株式會(huì)社)檢測(cè)外周血FPG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPPBG)、TG及TC水平，采用高效液相層析柱法檢測(cè)HbA1C水平；BMI、腰圍；采用便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)2組患者治療前后的AHI和LSpO2。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前后血糖水平比較結(jié)果見表1。治療前2組患者HbA1C、FPG、2 hPBG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者HbA1C、FPG、2 hPBG水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者HbA1C、FPG、2 hPBG水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表12組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.22組患者治療前后BMI、腰圍及TC、TG水平比較結(jié)果見表2。治療前2組患者的BMI、腰圍及TC、TG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者BMI、腰圍及TC、TG水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者BMI、腰圍及TC、TG水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表22組患者治療前后BMI、腰圍及TC、TG水平比較

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.32組患者治療前后呼吸功能參數(shù)比較結(jié)果見表3。治療前2組患者AHI、ESS評(píng)分及SpO2、LSpO2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者AHI、ESS評(píng)分及SpO2、LSpO2水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者AHI、ESS評(píng)分及SpO2、LSpO2水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表32組患者治療前后呼吸功能參數(shù)對(duì)比

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.4不良反應(yīng)2組患者均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。觀察組患者出現(xiàn)惡心1例，嘔吐1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%(3/40)；對(duì)照組患者出現(xiàn)惡心1例，嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%(2/40)；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.320，P>0.05)。隨著用藥時(shí)間的推移，消化道癥狀逐漸減輕、消失，部分患者消化道癥狀可持續(xù)整個(gè)治療過程中，但均可耐受，無需特殊處理。

3 結(jié)論

OSAHS是由于各種原因?qū)е律虾粑啦糠只蛉孔枞瑪_亂睡眠過程的正常通氣和睡眠結(jié)構(gòu)而引起的一系列病理生理變化，其主要的病理生理基礎(chǔ)為睡眠過程中出現(xiàn)的間歇性呼吸暫停，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，同時(shí)影響到交感神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸，使皮質(zhì)醇等升高血糖的激素分泌增加[9-10]?；颊甙l(fā)生OSAHS時(shí)，交感神經(jīng)過度興奮，瘦素分泌減少，胰島素分泌增加，加重胰島素抵抗?；颊咭归g睡眠質(zhì)量下降，白天嗜睡，這種不良生活習(xí)慣，也會(huì)加重胰島素抵抗，以上機(jī)制導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。80%的T2DM患者合并肥胖[11]，肥胖導(dǎo)致頸部脂肪堆積，上呼吸道狹窄或塌陷，進(jìn)而引起通氣障礙，睡眠中更為嚴(yán)重，合并OSAHS時(shí)，如不及時(shí)進(jìn)行糾正，心腦血管疾病的發(fā)病率明顯增加。

T2DM 傳統(tǒng)的降糖方式可能會(huì)引起低血糖、體質(zhì)量增加及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高等。對(duì)于T2DM合并OSAHS的肥胖患者，傳統(tǒng)方案更難以達(dá)到減輕體質(zhì)量、有效降糖、改善通氣的目的。對(duì)于T2DM伴OSAHS肥胖患者，減輕體質(zhì)量具有十分重要的意義。艾塞那肽為此類糖尿病患者提供了一個(gè)新的治療選擇。研究證實(shí)，艾塞那肽能夠抑制β細(xì)胞凋亡、增加β細(xì)胞數(shù)量、恢復(fù)β細(xì)胞功能，并改善第1時(shí)相胰島素分泌、增加β細(xì)胞最大胰島素分泌能力和調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌；艾塞那肽還能抑制食欲，減輕體質(zhì)量[12]。艾塞那肽的臨床效果也在本研究中得到了證實(shí)，本研究中，對(duì)于T2DM合并OSAHS肥胖患者，在傳統(tǒng)口服降糖藥物二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用艾塞那肽，積極治療24周后，2組患者的血糖指標(biāo)FBG、2 hPBG、HbA1C，心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子指標(biāo)如BMI、腰圍、TC、TG及呼吸功能參數(shù)如AHI、ESS評(píng)分、SpO2和LSpO2等指標(biāo)均較治療前好轉(zhuǎn)，且觀察組較對(duì)照組好轉(zhuǎn)更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，對(duì)于T2DM合并OSAHS肥胖患者，艾塞那肽在降低血糖的同時(shí)，可明顯減輕體質(zhì)量，調(diào)節(jié)脂代謝、改善患者通氣功能、糾正睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，且低血糖反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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