甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的研究進展

王雅婕，胡 毅1南開大學醫(yī)學院，天津 300071；解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

晚期惡性腫瘤患者經(jīng)過多線多周期治療失敗后，其臨床治療選擇有限，且大多晚期腫瘤的多線治療沒有統(tǒng)一的標準。隨著生物分子靶向技術(shù)的發(fā)展，抑制腫瘤血管生成的分子靶向治療成為腫瘤學領(lǐng)域研究的熱點。血管生成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[1-2]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)在腫瘤新生血管形成過程中起著重要的調(diào)控作用。甲磺酸阿帕替尼(mesylate apatinib，阿帕替尼，艾坦)是一種新型口服小分子血管靶向藥物，是酪氨酸激酶抑制劑中的一種，可以高度選擇性地結(jié)合VEGFR-2，達到抑制VEGF誘導內(nèi)皮細胞生成和遷移的效果，從而抑制腫瘤新生血管生成，降低腫瘤微血管的密度[3]。阿帕替尼于2014年10月已被我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準用于臨床治療，主要用于三線及以上治療進展或復發(fā)的晚期胃腺癌以及胃-食管結(jié)合部腺癌[4]。阿帕替尼在治療其他腫瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌等的臨床試驗也在積極開展[5-7]。本文就阿帕替尼治療多種晚期惡性腫瘤的作用機制、臨床前研究及臨床研究進展進行綜述，為臨床應用提供參考。

1 藥物作用機制及臨床前研究

甲磺酸阿帕替尼是我國具有自主產(chǎn)權(quán)的新型小分子VEGFR-2 TKIs，又稱為YN968D1[8]。阿帕替尼的分子式為C25H27N504S，分子量為493.58 U，化學名稱為N-[4-(氰基環(huán)戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}甲酰胺，甲磺酸鹽可以改變阿帕替尼的水溶性并促進其環(huán)化。腫瘤新生血管通過提供氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移[9]。VEGF及VEGFR是腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，在多種類型惡性腫瘤中都有過表達現(xiàn)象，其表達程度與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[10]，它們的持續(xù)表達促進了血管生成，從而加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，因此兩者可作為抗腫瘤生成的靶點。人體微環(huán)境有多種因素可以促進VEGF的產(chǎn)生，如缺氧、炎性因子、癌基因(EGFR，HER2，RAS，SRC等)的激活，抑癌基因(p53，PTEN，VHL等)的失活等。VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4)三種酪氨酸受體均是VEGFR家族的成員[6,11-12]，在血管內(nèi)皮細胞、淋巴管上均可表達[13]，其中VEGFR-2是最關(guān)鍵的作用分子[6,14]，VEGFR-2被VEGF激活后，其羧基末尾和激酶插入?yún)^(qū)會發(fā)生自動磷酸化，從而引起一系列信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，隨后導致細胞增殖、遷移效應的發(fā)生[3,5]。阿帕替尼可高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，抑制VEGF與VEGFR-2的結(jié)合及VEGFR-2的自動磷酸化，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。

阿帕替尼在體外實驗中具有劑量依賴性，小劑量使用便可起到明確抑制PDGFR-β、c-Kit、Ret、c-src等酪氨酸激酶的作用，達到抑制FBS介導的人臍動脈內(nèi)皮細胞小管形成和遷移、阻滯小鼠主動脈環(huán)萌芽、降低鼠頸動脈環(huán)周圍血管密度的效果[3]，證實阿帕替尼具有多靶點抗腫瘤血管形成的特性。

阿帕替尼具有廣譜抗腫瘤作用，在體內(nèi)實驗中單用或與其他化療藥物聯(lián)合使用均可抑制裸鼠移植瘤的生長，這些移植瘤來源包括人胃癌、肺癌、結(jié)腸癌等，實驗中裸鼠耐受性較好，且聯(lián)合化療藥物使用效果優(yōu)于單藥[3]。針對胃癌，Lin等[15]發(fā)現(xiàn)對于VEGFR-2、p-VEGF-2、VEGF過表達的胃癌細胞株，阿帕替尼具有明顯抑制其生長及自分泌VEGF的作用，在VEGFR-2未表達或者低表達細胞株中未觀察到此效果，并且發(fā)現(xiàn)該類細胞構(gòu)建的裸鼠移植瘤組織中Ki-67陽性表達率明顯降低。針對肺癌，Lin等[16]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可以通過抑制RET基因重排的方式和抑制RET/Src信號通路相關(guān)蛋白的自身磷酸化來阻斷KIF5B-RET轉(zhuǎn)染的A549細胞的增殖和遷移，并通過細胞毒作用抑制腫瘤生長。針對肝癌，Peng等[14,17]發(fā)現(xiàn)磷酸化VEGFR-2和VEGF在肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC)組織中表達較高，阿帕替尼可顯著抑制細胞內(nèi)VEGF信號轉(zhuǎn)導，在體外和體內(nèi)延遲移植瘤的生長。

2 治療不同惡性腫瘤的臨床療效及進展

2.1 晚期胃腺癌或胃食管腺癌 在晚期胃癌的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，阿帕替尼均有較長期生存獲益。Li等[18]開展了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究，以探討藥物的有效性及安全性。納入的141例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者均接受過二線及以上標準化療，隨機分為三組，分別為安慰劑組(A組)、阿帕替尼850 mg 1次/d(B組)，阿帕替尼425 mg 2次/d(C組)，A、B、C組的中位生存期(overrall survival，OS)分別為2.5個月、4.83個月、4.27個月；無進展生存期(progression free survival，PFS)分別為1.40個月、3.67個月、3.20個月，阿帕替尼組在OS與PFS方面均明顯優(yōu)于安慰劑組(P＜0.05)；其毒性反應較小，3 ～ 4級主要嚴重不良事件為手足綜合征和高血壓。另外一項多中心Ⅱ期臨床試驗得出了相同的結(jié)果[19]。隨后的Ⅲ期臨床試驗中阿帕替尼作為三線治療方案用于晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌，267例患者按2∶1的比例隨機分為阿帕替尼(850 mg 1次/d)組、安慰劑組[20]，阿帕替尼組中位OS明顯高于安慰劑組(6.5個月vs 4.7個月，P＜0.05)，同時中位PFS也顯著高于安慰劑組(2.6個月vs 1.8個月，P＜0.05)；分析顯示阿帕替尼治療后OS延長主要是得益于PFS的延長，而不是進展后生存時間，最新的一項研究也證實了這一點[21]。正因上述Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，CFDA批準阿帕替尼用于治療三線以上的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。最新的一項來源于單中心觀察性研究也證實了阿帕替尼的療效[22]。關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合化療的使用，一項最新研究結(jié)果證明阿帕替尼聯(lián)合化療可改善總體反應率、無進展生存率和總體生存率[23]。阿帕替尼的Ⅳ期臨床試驗于2015年啟動，這是一項前瞻性、開放性的試驗，計劃入組2000例以上患者，通過擴大樣本量進一步評價其臨床療效及安全性。個別報道阿帕替尼用于晚期胃癌一線治療也可發(fā)揮不錯療效[24]，并有胃癌聯(lián)合放療得到獲益的病例報道[25]。

2.2 晚期非小細胞肺癌 Zhang[26]開展了一項Ⅱ期臨床研究，這是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，以評估晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者三線及以上治療使用阿帕替尼的有效性及安全性。136例患者，按2∶1的比例分為口服阿帕替尼(750 mg 1次/d)組和安慰劑組，阿帕替尼組患者的中位PFS為4.7個月，顯著高于對照組的1.9個月(P＜0.05)；治療療組的疾病緩解率(overall response rate，ORR)為12.2%，優(yōu)于對照組的0，疾病控制率(disease control rate，DCR)亦顯著提高(68.9% vs 24.4%)。在安全性上，阿帕替尼組的高血壓、蛋白尿、手足綜合征等的發(fā)生率雖高于對照組，但反應多為輕至中度，患者大多可耐受。Zhang等正開展一項阿帕替尼治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，主要篩選晚期NSCLC患者，他們在經(jīng)過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) TKIs治療失敗和二線及以上化療失敗后入組，隨機給予阿帕替尼(750 mg 1次/d)或安慰劑，其主要研究終點為PFS，次要研究終點包括OS和ORR。Song等[27]在一項阿帕替尼治療三線及以上晚期NSCLC患者的臨床觀察中，42例患者接受500 mg 1次/d治療，患者DCR、ORR分別為61.9%、9.5%，中位PFS為4.2個月，中位OS為6.0個月。目前已有阿帕替尼用于治療晚期NSCLC的報道[27-28]，結(jié)果與臨床試驗相符。一項阿帕替尼聯(lián)合多西他賽作為一線化療失敗后二線治療EGFR野生型晚期肺腺癌方案的Ⅰ期臨床研究正在計劃開展 中(https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02691871)，通過多西他賽聯(lián)合不同劑量阿帕替尼探索聯(lián)合用藥的臨床療效和安全性。阿帕替尼與放療聯(lián)合的機制也在探索中[29]。最近的一項試驗結(jié)果表明EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者使用阿帕替尼可提高EGFR-TKI的抗腫瘤活性，患者可在阿帕替尼治療后再次嘗試使用酪氨酸激酶抑制劑[30]。

2.3 晚期乳腺癌 Hu等[31]開展了一項晚期轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(TNBC)的Ⅱ期臨床研究，56例患者的DCR、ORR分別為25.0%、10.7%，中位PFS、OS分別為3.3個月、10.6個月；3 ～ 4級重度不良反應主要有手足綜合征、蛋白尿、高血壓。另一項針對轉(zhuǎn)移性非三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究也得出了類似的結(jié)果[32]：38例入組患者在接受阿帕替尼0 ～10個周期(中位為4個周期)的治療之后，DCR、ORR分別為66.7%、16.7%，中位PFS為4.0個月，中位OS為10.3個月，3 ～ 4級不良事件中最常見的為高血壓、手足綜合征和蛋白尿。

2.4 晚期肝細胞癌 Kou等[33]曾報道1例阿帕替尼+肝動脈栓塞化療+靜脈化療聯(lián)合治療晚期肝癌獲益的病例。患者為經(jīng)病理確診肝細胞癌的中年男性，其甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)＞60 500 ng/ml，經(jīng)過阿帕替尼+肝動脈栓賽化療與FOLFOX4方案靜脈化療治療后，患者AFP降低至12.7 ng/ml，且PFS＞8個月。另一項阿帕替尼治療肝細胞癌的臨床研究顯示22例患者完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展率分別為0、40.9%、40.9%和18.2%[34]，初步結(jié)果顯示阿帕替尼在晚期肝細胞癌治療中有一定療效。

2.5 其他腫瘤的臨床治療 針對晚期卵巢癌，Deng等[35]報道1例經(jīng)四線化療后進展的中年晚期卵巢癌患者，在接受阿帕替尼500 mg/d治療后，PFS達到11.3個月，病情穩(wěn)定，維持治療繼續(xù)使用阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱。個別病例報道也顯示出阿帕替尼治療晚期卵巢癌可提高患者獲益[36]。針對難治性復發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤，Zhang等[37]曾報道2例阿帕替尼治療有效的案例：1例為37歲中年女性，病理確診為復發(fā)性腦內(nèi)高級別膠質(zhì)瘤，復發(fā)后曾使用替莫唑胺、貝伐珠單抗、尼妥珠單抗、放射治療，均以病情進展告終；另1例為40歲中年男性，經(jīng)過病理確診為復發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤，復發(fā)后曾經(jīng)過再手術(shù)治療、替莫唑胺化療、放射治療，終病情進展。上述2例在疾病復發(fā)經(jīng)多種治療失敗后接受500 mg 1次/d口服阿帕替尼治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到迅速緩解，前者在治療6周、12周、20周時MRI評價幾乎達到完全緩解，最終OS為27周；后者在用藥4周、12周時MRI評價達到部分緩解，最終PFS達到12個月。針對放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者，Lin等[38]進行了一項阿帕替尼的臨床研究，10例成年患者接受750 mg1次/d的口服阿帕替尼治療，治療2周后8例患者的血清甲狀腺球蛋白濃度下降了21.0%；治療8周后較基線值明顯下降，達到了81.4%，腫瘤的直徑也從(38.8±15.7) mm減小至(22.8±8.1) mm，碘的攝取值在用藥4周、8周后由(6.53±5.14) Bq/m3減 少 至(2.56±1.67) Bq/m3、(2.45±1.48) Bq/m3。有臨床研究證實阿帕替尼可提高轉(zhuǎn)移性食管癌患者生存獲益[39]，62例患者中，部分緩解15例，病情穩(wěn)定31例，ORR為24.2%，DCR為74.2%，PFS和OS分別為115 d、209 d。阿帕替尼治療軟組織肉瘤[40-41]、梭形細胞乳腺癌[42]、胰腺癌[43]、惡性纖維組織細胞瘤[41]、直腸癌[44]、脂肪肉瘤[45]等多種晚期惡性腫瘤研究的小樣本量臨床觀察顯示阿帕替尼有初步療效，但需進一步臨床試驗。

3 不良反應及安全性

阿帕替尼的主要不良反應分為血液性和非血液性。血液性不良反應多數(shù)為輕度，有白細胞、粒細胞和血小板減少等；非血液不良反應主要為高血壓、蛋白尿、胃腸道反應、手足綜合征等。Ding等[46]開展了一項Ⅰ期臨床試驗，試驗設(shè)計為實體瘤患者接受不同劑量阿帕替尼治療，觀測藥物不良事件及作用效果。試驗表明850 mg/d為阿帕替尼的最大耐受量，不會出現(xiàn)劑量限制性毒性，推薦劑量為750 mg/d。參照此臨床試驗的劑量設(shè)定，之后不同惡性腫瘤的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結(jié)果均顯示患者對其耐受性良好。在Hu等[31]開展的一項晚期轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的Ⅱ期臨床研究和一項非三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中[32]，阿帕替尼的3 ～ 4級血液性不良反應中血小板減少的發(fā)生率為13.6%，白細胞減少為6.8%，中性粒細胞減少為3.4%，貧血為1.7%；在3 ～4級非血液學不良反應中高血壓發(fā)生率較高，為20.5%，其次為手足綜合征為10.3%、蛋白尿為5.1%。Li等[47]在一項研究中報道，阿帕替尼的非血液性不良事件中高血壓最為常見，發(fā)生率為69.5%，其中1 ～ 2級占63.0%，3 ～ 4級占6.5%，其次是蛋白尿為47.8%，其中1 ～ 2級占34.8%，3 ～4級占13%，其他不良反應如手足綜合征發(fā)生率為45.6%，其中3 ～ 4級占13.0%，骨髓抑制發(fā)生率為33.3%；在血液性不良反應中3 ～ 4級血液性不良反應總發(fā)生率為15.2%，出血的發(fā)生率為23.9%，相較其他VEGFR TKIs的發(fā)生率稍高一些。曾有個別晚期胃癌患者在口服阿帕替尼第19天時出現(xiàn)胃腸道穿孔出血[48]。阿帕替尼較少見的不良反應還有皮疹、腹瀉、肝功能損害、厭食等，這些不良反應多數(shù)為1 ～2級且可以控制。在用藥之前針對可預期不良反應預防性用藥，在治療期間采取積極對癥處理或降低用藥劑量，在必要時停藥，均可使不良反應得到控制和逆轉(zhuǎn)。

4 結(jié)語

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑血管靶向藥，可以高度選擇性阻斷VEGFR-2信號傳導通路，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，具有廣譜抗腫瘤特性，對于不同惡性腫瘤的治療均顯示出較好效果。目前CFDA僅批準阿帕替尼用于胃腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療，在其他晚期惡性腫瘤的治療上也取得初步成效。針對不同類型惡性腫瘤的治療，阿帕替尼需要更為深入的臨床前實驗作為理論支撐，大樣本量的臨床試驗也必不可少；可預測臨床療效的精確生物學靶點需要進一步探索。阿帕替尼聯(lián)合其他治療的方法也開始初步探索[25]。

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