柴胡疏肝散在抑郁癥治療中的研究進(jìn)展*

趙 靜 龍 彬 朱麗萍

抑郁癥是以心境低落、興趣下降或愉快感缺失、精力下降或易感疲勞為核心癥狀的精神科疾病。抑郁癥不僅能影響個(gè)人的工作、學(xué)習(xí)和日常生活，而且會(huì)影響幸福感，導(dǎo)致生活質(zhì)量和社會(huì)功能下降。世界心理健康調(diào)查組織顯示，根據(jù)美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)的重癥抑郁癥在10個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的平均終身患病率為14.6%，在8個(gè)發(fā)展中國(guó)家的終身患病率為11.1%［1］。目前，抑郁癥治療最主要的方法還是藥物治療，常用藥物為西藥抗抑郁劑，主要包括三環(huán)類、四環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、5-HT和 NE再攝取抑制劑（SNRI）等，在臨床使用的總體有效率達(dá)到60%左右，大多數(shù)患者癥狀能得到改善，回歸社會(huì)。然而，在臨床治療過程中，也發(fā)現(xiàn)有不少患者常常會(huì)抱怨有惡心、頭痛、失眠、激動(dòng)、體質(zhì)量增加、嗜睡和性功能障礙等不良反應(yīng)，也因此一部分患者會(huì)中斷治療從而導(dǎo)致病情遷延不愈甚至加重。除藥物治療外，心理治療也是輕中度抑郁癥治療的一種方法，但是根據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查，在全世界大約一半國(guó)家的患者無法得到及時(shí)有效的心理治療或面詢，尤其是在那些發(fā)展中國(guó)家［2］。中藥（Traditional Chinese Medicine，TCM）作為世界上最古老的醫(yī)療體系之一，能滿足更高緩解率，更快起效，更持續(xù)的抗抑郁作用，更少的不良反應(yīng)的需求，正在引起人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注［3，4］。柴胡疏肝散是中國(guó)傳統(tǒng)的抗抑郁方劑，既往的基礎(chǔ)和臨床研究顯示，柴胡疏肝散具有顯著的抗抑郁作用。本文就柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥的療效及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥中醫(yī)證候類型及柴胡疏肝散簡(jiǎn)介

中醫(yī)在全世界廣泛用于抑郁癥的補(bǔ)充治療，按照中醫(yī)理論，可以用八大參數(shù)：陰和陽、表和里、熱和寒、實(shí)和虛來反映身體的狀況。此外，氣、血、津液分布、臟腑分屬等理論也被提及。根據(jù)中醫(yī)理論，抑郁癥的發(fā)作往往是由于被強(qiáng)烈情緒“損害”。肝氣首先受到影響，其次是五臟氣機(jī)不條暢，特別是肝臟、脾臟和心臟，造成了氣血失調(diào)。肝郁可以克制脾臟功能，也可導(dǎo)致心氣受損。如果心臟的營(yíng)養(yǎng)和安寧受損就會(huì)導(dǎo)致不穩(wěn)定和郁悶的心情。當(dāng)氣郁日久遷延得不到改善就會(huì)郁積轉(zhuǎn)化為火。2015年 Yeung WF等［5］的一項(xiàng)薈萃分析，納入61個(gè)中草藥治療抑郁癥的隨機(jī)雙盲研究，共有2 504個(gè)個(gè)體、27個(gè)草藥。分析得出了常見的四種證候類型：肝氣郁滯、肝郁脾虛、心脾兩虛、肝脾郁兼氣滯。其中，柴胡疏肝散主要用于肝郁和氣滯。

柴胡疏肝散方劑是由陳皮（醋炒）、柴胡6 g、川芎6 g、香附6 g、枳殼（麩炒）6 g、芍藥9 g、和甘草（炙）3 g組成。方中以柴胡功善疏肝解郁，用以為君。香附理氣疏肝而止痛，川芎活血行氣以止痛，二藥相合，助柴胡以解肝經(jīng)之郁滯，并增行氣活血止痛之效，共為臣藥。陳皮、枳殼理氣行滯，芍藥、甘草養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，均為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥相合，共奏疏肝行氣、活血止痛之功。

2 柴胡疏肝散與抑郁癥治療

早在2001年開始，國(guó)內(nèi)就陸續(xù)出現(xiàn)了柴胡疏肝散治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)研究。臨床研究均顯示柴胡疏肝散治療抑郁癥有效且安全。其中包括柴胡疏肝散與其他抗抑郁劑的頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。譬如，2013年王充［6］的研究比較柴胡疏肝散與口服馬來酸曲美布丁片聯(lián)合黛力新治療功能性消化不良伴焦慮抑郁狀態(tài)的療效，結(jié)果顯示柴胡疏肝散對(duì)抑郁狀態(tài)療效確切，能夠改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。2016年張勇［7］比較柴胡疏肝散和常規(guī)西藥治療肝氣郁結(jié)型抑郁癥的療效和安全性，結(jié)果顯示中藥治療組治療有效率高于對(duì)照組（97.67%vs81.40%），不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（6.98%vs 23.26%）。

有關(guān)抗抑郁劑聯(lián)合柴胡疏肝散與單用抗抑郁劑之間的隨機(jī)對(duì)照研究的方面，2010年楊滿菊［8］比較柴胡疏肝散合并西藥治療和單純西藥治療對(duì)改善帕金森病患者抑郁癥狀療效和安全性，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療臨床療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，并且柴胡疏肝散能減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。劉蘭英等［9］的研究結(jié)果顯示文拉法辛聯(lián)合柴胡疏肝散治療抑郁癥，能加快文拉法辛的起效時(shí)間，且療效顯著，能降低文拉法辛的不良反應(yīng)。

還有一些薈萃分析研究，2012年Wang Y等［10］的薈萃分析納入以柴胡疏肝散單藥或者與其他抗抑郁劑聯(lián)合使用與抗抑郁劑治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照研究，且每項(xiàng)研究樣本量必須大于60例，旨在評(píng)估柴胡疏肝散在抑郁癥治療中的有效性和安全性。共納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)835個(gè)對(duì)象。結(jié)果顯示柴胡疏肝散治療抑郁癥有效且安全。2015年王鳳姣等［11］進(jìn)行了柴胡疏肝散聯(lián)合氟西汀治療中風(fēng)后抑郁隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，共納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，900個(gè)對(duì)象，結(jié)果顯示柴胡疏肝散聯(lián)合氟西汀組治療腦卒中后抑郁在臨床療效、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分方面優(yōu)于氟西汀組，胃腸道及自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，柴胡疏肝散聯(lián)合氟西汀組發(fā)生率低于氟西汀組。

3 柴胡疏肝散抗抑郁作用機(jī)制研究

3.1 對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響 抑郁癥治療過程中，抗抑郁藥物多是通過增加突觸間的神經(jīng)遞質(zhì)濃度來發(fā)揮作用的，單胺假說認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT、NE釋放減少，突觸間含量下降所致，目前多種抗抑郁藥都是基于單胺假說而研發(fā)。而柴胡疏肝散方劑可能通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平產(chǎn)生影響而起到抗抑郁作用。2012年崔廣智等［12］用利血平誘導(dǎo)小鼠抑郁模型，將動(dòng)物分為模型組、對(duì)照組、氯米帕明組、芍藥苷組灌胃給藥7 d，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能明顯升高小鼠腦組織中NE和5-HT含量。李越蘭等［13］的研究顯示柴胡-白芍水煎劑能提高慢性應(yīng)激性大鼠模型海馬區(qū)域的DA、NE、5-HT的再攝取功能，從而起到抗抑郁的作用。2016年Wang Y等［14］對(duì)小鼠抑郁模型的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用柴胡和芍藥預(yù)處理后能升高海馬和皮質(zhì)組織中5-HT和NE的濃度，與氟西汀相比，柴胡和芍藥具有良好的抗抑郁作用。2015年Zhang K等［15］的小鼠動(dòng)物研究顯示，甘草通過調(diào)節(jié)血清素能和多巴胺能系統(tǒng)而發(fā)揮抗抑郁作用。柴胡疏肝散正是由柴胡為君藥，芍藥、甘草為佐藥的復(fù)合方劑，這些單味草藥的組合作用通過影響中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，使得柴胡疏肝散發(fā)揮著顯著的抗抑郁作用。

3.2 對(duì)腦內(nèi)BDNF表達(dá)的影響 抗抑郁劑和心境穩(wěn)定劑可影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）信號(hào)傳導(dǎo)通路。Zhang Y等［16］的研究發(fā)現(xiàn)不同類型的抗抑郁藥物，包括文拉法辛、米氮平和氟西汀均能顯著增加CUMS大鼠海馬和前額葉皮質(zhì)中的BDNF蛋白水平。這些結(jié)果提示腦中BDNF水平的增加可能是各種抗抑郁藥發(fā)揮其治療效果的關(guān)鍵機(jī)制。鄧穎等［17］的研究顯示，柴胡疏肝散和氟西汀一樣能改善大鼠抑郁模型的行為學(xué)指標(biāo)，能使海馬、額葉皮質(zhì)、杏仁核區(qū)BDNF及TrkB表達(dá)增強(qiáng)。Chen XQ等［18］的研究旨在發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A（柴胡疏肝散的主要成分之一）對(duì)圍絕經(jīng)期慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）大鼠的抗抑郁作用機(jī)制。結(jié)果顯示柴胡皂苷A通過促進(jìn)海馬中的BDNF-TrkB信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生了抗抑郁作用。由此可見，柴胡疏肝散和文拉法辛、氟西汀等一樣能增加大腦BDNF的表達(dá)水平，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。

3.3 對(duì)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生的影響 目前的研究顯示幾乎所有現(xiàn)行的抗抑郁劑都是通過促進(jìn)成年腦神經(jīng)元再生而起抗抑郁作用［19］。樊蔚虹等［20］的研究顯示柴胡疏肝散能使得卒中后抑郁（PSD）大鼠模型海馬的Bcl-xs蛋白表達(dá)下降，能使得Bcl-xl蛋白表達(dá)升高，柴胡疏肝散對(duì)PSD模型大鼠海馬Bcl-xs，Bcl-xl基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用可能是其干預(yù)海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。在CUMS大鼠模型造模成功后，研究發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶5（Extracellular Regulated Protein Kinases 5，ERK5）活性被明顯抑制，而 Qiu J等［21］的研究結(jié)果顯示柴胡疏肝散能改善大鼠的抑郁樣行為，與氟西汀一樣提高ERK5活性，包括提高ERK5、磷酸化ERK5、ERK5的mRNA的表達(dá)，提示柴胡疏肝散的抗抑郁機(jī)制可能是通過逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的ERK5活性損害而介導(dǎo)的，而ERK通路參與細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞骨架的構(gòu)建、細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)反應(yīng)。同樣，C-Jun氨基末端激酶（JNK／SAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用，據(jù)報(bào)道與抑郁癥密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散灌胃14 d，可明顯改善曠場(chǎng)試驗(yàn)的活性和體質(zhì)量。另外，柴胡疏肝散還可抑制CMUS大鼠海馬組織JNK的表達(dá)減少凋亡［22］。由上可見，柴胡疏肝散可以通過對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡的抑制及再生的修復(fù)而起到顯著的抗抑郁作用。

3.4 對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響 近年來大量的研究資料均證實(shí)某些內(nèi)分泌改變與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。抑郁癥患者可能存在下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能障礙，對(duì)HPA軸功能進(jìn)行調(diào)節(jié)可能成為抗抑郁劑的又一作用靶點(diǎn)。研究證實(shí)，柴胡疏肝散可以降低CMUS大鼠抑郁模型血漿腎上腺皮質(zhì)激素的水平，通過調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的HPA軸功能亢進(jìn)起到抗抑郁作用［18，23］。李云輝等［23］的研究將 40只 SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、未處理組、氟西汀組、柴胡疏肝散組。除正常對(duì)照組外，均暴露于不可預(yù)見的輕度壓力持續(xù)4周誘發(fā)抑郁癥。可見抑郁癥大鼠模型血漿CRH和ACTH水平升高。而柴胡疏肝散能調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的大鼠HPA活動(dòng)過度，具有抗抑郁作用。

臨床發(fā)現(xiàn)女性在產(chǎn)后、圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率增高，有學(xué)者提出抑郁癥患者可能存在下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）軸功能障礙。有一項(xiàng)動(dòng)物研究［24］顯示，內(nèi)源性雌激素對(duì)男性和女性都有抗抑郁作用。缺乏內(nèi)源性雌激素會(huì)減少度洛西汀的抗抑郁作用。內(nèi)源性雌激素水平主要改變女性5-HT系統(tǒng)，而度洛西汀給藥后，內(nèi)源性雌激素水平對(duì)DA和5-HT代謝均有調(diào)節(jié)作用。提示雌激素可能在抑郁癥的發(fā)生和抗抑郁藥物的療效中起著重要的作用。Chen S等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（ER）α／ERβ比值的升高可能在柴胡疏肝散的藥理作用機(jī)制中起作用。此外，這個(gè)比率可以作為評(píng)估動(dòng)物模型情緒狀態(tài)的潛在指標(biāo)，可以被認(rèn)為是未來圍絕經(jīng)期焦慮和抑郁的治療靶點(diǎn)。

3.5 對(duì)免疫炎癥的影響 在心境障礙中，免疫系統(tǒng)和細(xì)胞因子可能起了一個(gè)調(diào)節(jié)作用。血漿中細(xì)胞因子水平的增高可能與抑郁癥和抑郁行為有關(guān)［26］。相反地，接受各種細(xì)胞因子治療的患者會(huì)有很多的抑郁癥狀，包括抑郁、興趣下降和胃納下降等［27］。有研究顯示，柴胡疏肝散的主要成分能抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）起到抗抑郁作用［18］。另有研究報(bào)道，柴胡疏肝散能抑制脂質(zhì)過氧化，減輕氧化損傷，調(diào)節(jié)抗氧化能力，接受治療的小鼠具有較高的超氧化物歧化酶（SOD）和肝臟中的過氧化氫酶活性，柴胡疏肝散的抗氧化活性有助于其抗抑郁作用［28］。

3.6 其他 有研究［29］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者多個(gè)地區(qū)的局部腦血流（rCBF）下降。服用柴胡疏肝散患者和氟西汀患者組的雙側(cè)額葉和左顳葉的rCBF均低于健康對(duì)照組，用柴胡疏肝散治療8周后復(fù)查SPECT顯示rCBF與臨床癥狀的改善之間存在一致性，提示柴胡疏肝散可能通過改善局部腦血流起到抗抑郁作用。柴胡疏肝散方劑中具有理氣作用的單藥是枳殼，謝英［30］根據(jù)中藥的促動(dòng)力抗抑郁假說，將枳殼的有效成分水合陳皮內(nèi)酯作為研究對(duì)象，旨在探討水合陳皮內(nèi)酯是否發(fā)揮了類似于柴胡疏肝散的抗抑郁作用，結(jié)果顯示水合陳皮內(nèi)酯是柴胡疏肝散藥理療效的關(guān)鍵成分之一，促動(dòng)力藥中的水合陳皮內(nèi)酯發(fā)揮了類似柴胡疏肝散的抗抑郁作用，水合陳皮內(nèi)酯促胃腸動(dòng)力抗抑郁的共同靶點(diǎn)是去甲腎上腺素受體α2。此外，還有研究［31］篩選慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬內(nèi)特異性表達(dá)的microRNAs，觀察中藥柴胡疏肝散對(duì)海馬內(nèi)microRNAs表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-125a和miR-182在干預(yù)后恢復(fù)正常，提示這兩個(gè)microRNAs可能是中藥柴胡疏肝散抗抑郁的作用靶點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)一步分析其靶基因以及作用機(jī)制。

西藥抗抑郁劑主要通過一個(gè)靶點(diǎn)或幾個(gè)靶點(diǎn)來起到抗抑郁作用，柴胡疏肝散利用中醫(yī)理論對(duì)抑郁癥的治療可能是通過多方位、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)來起作用的。

4 總結(jié)和展望

有關(guān)柴胡疏肝散的抗抑郁療效的臨床試驗(yàn)有許多，然而其詢證級(jí)別并不高，好的隨機(jī)雙盲研究近十余年來并不多見。今后需要更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步為完善柴胡疏肝散的療效和安全性提供理論和實(shí)踐依據(jù)。同時(shí)，有關(guān)抗抑郁機(jī)制的研究一直局限在基礎(chǔ)研究方面（主要在動(dòng)物模型上），然而動(dòng)物模型可能并不能完全復(fù)制人類的生理心理變化，因此今后可以進(jìn)一步在臨床研究中結(jié)合以往基礎(chǔ)研究有陽性發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物進(jìn)行隨訪檢測(cè)，從而為尋找柴胡疏肝散的作用靶點(diǎn)進(jìn)行理論和實(shí)踐探索，為今后推廣柴胡疏肝散的應(yīng)用以及預(yù)測(cè)其療效做出貢獻(xiàn)。