從中西醫(yī)不同角度探討表皮生長因子受體抑制劑皮膚毒性發(fā)生機制

徐晶鈺，張璇，王曉煒，陸燁，魏品康

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200003; 2.海軍第905醫(yī)院中醫(yī)科,上海 200052)

惡性腫瘤作為嚴重危害人類生命和健康的疑難疾病之一，發(fā)病率、死亡率每年逐步提升[1]。如何診治惡性腫瘤是醫(yī)學(xué)研究的熱點。隨著各種研究方法的持續(xù)更新，惡性腫瘤的發(fā)病機制不斷被發(fā)現(xiàn)，針對特殊靶點的藥物研發(fā)逐漸增多，日益豐富的綜合治療手段使患者臨床獲益明顯[2]。

目前面市的靶向藥物種類繁多，其中表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs，epidermal growth factor receptor inhibitors)是臨床上使用最為廣泛，實驗數(shù)據(jù)最為充分的靶向藥物。常見品種包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧西替尼、西妥昔單抗等。多項國內(nèi)國際臨床數(shù)據(jù)證實在非小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等多種晚期實體腫瘤中，該類靶向藥物療效確切，可使患者臨床癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量得到改善，總生存期顯著延長[3-5]?；A(chǔ)研究證實EGFRIs能對腫瘤病程進展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)-EGFR信號通路進行調(diào)控，對腫瘤細胞起到干預(yù)增殖、加速凋亡、抑制侵襲遷移、影響新生血管生成等多種作用[6]。

EGFR不僅是跨膜酪氨酸激酶生長因子受體的重要組成部分，也是原癌基因c-erbB1活化后的特定產(chǎn)物，在哺乳動物多種細胞如上皮細胞、角質(zhì)細胞、成纖維細胞的細胞膜表面普遍存在，其表達也幾乎在所有組織中均能檢測出。EGFR信號通路在皮膚及其附屬器生長分化、對抗外界刺激傷害方面扮演了不可替代的角色[7]。研究表明，抑制EGFR信號通路雖然可以干預(yù)腫瘤病程進展，但同樣對皮膚及其附屬器產(chǎn)生毒副作用，使正常皮膚結(jié)構(gòu)出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)失衡，致使丘疹膿皰樣疹、皮膚皸裂、皮膚干燥脫屑瘙癢、指甲或甲周改變、毛發(fā)脫落、卷曲、皮膚黑變、光敏反應(yīng)等常見毒副作用的出現(xiàn)，而其中表現(xiàn)最為突出的則是以粉刺或痤瘡樣皮疹為主要癥狀的丘疹膿皰樣疹，經(jīng)大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)該類型發(fā)生率最高可達80%[8]。病情嚴重者甚至需要減量或停藥，影響患者療效。盡管EGFRIs相關(guān)皮膚毒副反應(yīng)給患者帶來了諸多不便，但研究報道發(fā)現(xiàn)患者的臨床獲益通常與皮疹嚴重程度呈顯著相關(guān)性。因此EGFRIs的使用需要充分考慮患者的個人情況隨時進行用量調(diào)整。目前針對本病并無特殊藥物進行治療，多采用藥物對癥治療，常用藥物如局部使用激素、抗生素、皮膚保護劑等療效并不明顯[9]。因此尋找既能增強EGFRIs抗腫瘤療效，同時又能緩解皮膚毒性反應(yīng)的藥物具有十分明確的臨床意義。中醫(yī)藥因其具有 “異病同治”“內(nèi)病外治”等特殊治療特色，在本病的治療上受到廣泛關(guān)注。因此本文將進一步歸納EGFRIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)的機制，并總結(jié)我科魏品康名老中醫(yī)從痰論治本病的理論及實踐經(jīng)驗，結(jié)果將有助于為中緩解腫瘤患者服用EGFRIs產(chǎn)生的皮膚毒性反應(yīng)，并為中醫(yī)藥在本病的治療上提供新思路。

1 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的西醫(yī)機制研究

1.1 角質(zhì)形成細胞生理功能異常

皮膚主要結(jié)構(gòu)分為三個部分，依次為表皮層、真皮層及皮下組織。表皮層結(jié)構(gòu)中基底層及基底上層中，分布著眾多排列緊密的未分化角質(zhì)形成細胞，正常生理狀況下可進行有序增殖、成熟分化并遷移至皮膚表層，這是皮膚進行新陳代謝的主要途徑[10]。角質(zhì)形成細胞膜表面及成熟毛囊的外根鞘部位是EGFR的主要表達部位。在EGFR調(diào)控的下游多種信號傳導(dǎo)通路中，目前研究最為清楚的主要是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK(MARK)通路和PI3K/Akt/mTOR通路。多個細胞及動物實驗證實它們可廣泛參與到細胞的生長、增殖、分化、凋亡、遷移等生理進程中。EGFR一旦過度表達，這兩個通路將被激活。研究證實在多種腫瘤細胞中EGFR常常發(fā)生突變，呈現(xiàn)高表達態(tài)勢。EGFRIs可以通過抑制EGFR從而參與這兩個通路的調(diào)控進而干預(yù)腫瘤的進展。但EGFRIs在角質(zhì)形成細胞中的作用則恰恰相反，它能引起基底角質(zhì)細胞生長停滯和過早成熟分化，加速細胞的過度凋亡[11]，有實驗證實EGFRIs通過調(diào)控下游角蛋白-1、角蛋白-10等進一步干預(yù)正常成熟分化的角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生，影響細胞向皮膚表層的遷移[12]；將EGFRIs作用于角質(zhì)形成細胞，發(fā)現(xiàn)其在4～12 d時凋亡時間處于持續(xù)髙峰狀態(tài)，與臨床上患者出現(xiàn)皮膚毒性的時間基本保持一致[13]。由于EGFRIs同樣會影響毛囊在皮膚中的發(fā)育，使毛發(fā)的正常生長受到抑制，出現(xiàn)毛發(fā)卷曲、粗壯甚至脫落等現(xiàn)象[14]。

1.2 皮膚屏障功能障礙

EGFR表達與細胞間黏附力聯(lián)系緊密?；A(chǔ)實驗證實在多種腫瘤細胞中激活EGFR將會誘發(fā)下游相關(guān)通路一系列反應(yīng),最終減弱腫瘤細胞間黏附力，加快其近端侵襲和遠端轉(zhuǎn)移，因此抑制EGFR的激活將增強細胞間黏附力，從而對腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移起到阻斷作用。但在角質(zhì)形成細胞中，EGFRIs則干預(yù)其從基底層向外的遷移過程，導(dǎo)致皮膚最外表的角質(zhì)層無法得到成熟分化細胞的補充受到損傷，皮膚滲透力減弱，最終出現(xiàn)皮膚屏障功能障礙[15]。在此基礎(chǔ)上皮膚水分會過度丟失，皮膚屏障功能是否完整的標準是皮膚含水量的測定。通過EGFR基因突變小鼠與EGFR野生型小鼠的皮膚含水量比較，發(fā)現(xiàn)前者較后者相比有顯著性改變[16]。

1.3 皮膚炎癥反應(yīng)

皮膚屏障功能的破壞將使皮膚的完整性受到更大程度的損害，這一病理過程將在局部招募大量炎癥相關(guān)因子、趨化因子，誘導(dǎo)皮膚出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)[17]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)EGFRIs治療后的患者皮膚活檢表明真皮淺層(特別是在濾泡周圍)、卵泡破裂層和上皮棘層松解層都有多種炎性物質(zhì)浸潤，整個結(jié)構(gòu)是混合性炎性反應(yīng)的表現(xiàn)；服用吉非替尼出現(xiàn)皮疹的患者巨噬細胞炎性蛋白-1P表達明顯增多；動物實驗證實使用EGFRIs的小鼠，皮膚將會出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，同時伴有大量中性粒細胞釋放及巨噬細胞浸潤[18]。由于這些炎性細胞釋放的某些特殊酶類促進角質(zhì)形成細胞的凋亡，凋亡的角質(zhì)形成細胞難以移動，在真皮層下聚集，損傷皮膚，最終形成丘疹膿皰樣皮疹、觸痛和甲溝炎等。除此以外，皮膚屏障功能的破壞，還可以降低皮膚的抗菌能力，直接使細菌定植在局部皮膚表面，從而加重炎性反應(yīng)；文獻報道服用厄洛替尼出現(xiàn)皮疹的患者對皮膚表面進行微生物學(xué)鑒定，發(fā)現(xiàn)約70%患者中存在細菌感染，其中大腸桿菌最高可達53%，使皮膚表面正常菌群失調(diào)，另外細菌可刺激皮膚瘙癢相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，致使患者皮膚瘙癢進行性加重[19]。

2 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的中醫(yī)認識

2.1 從痰論治EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

長征醫(yī)院中醫(yī)科作為國家級中西醫(yī)結(jié)合重點學(xué)科,上海市胃癌特色?？?，上海市示范中醫(yī)科及上海市首批名老中醫(yī)工作室之一，在腫瘤及其并發(fā)癥的中西醫(yī)結(jié)合防治方面收獲頗多。我科魏品康教授通過50余年的臨床實踐，結(jié)合中醫(yī)“痰”的文獻研究，如《瘍科心得集》的“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”,“自積成痰，痰挾瘀血，遂成窠囊”(《局方發(fā)揮》),“毒之未成者為痰，而痰之已結(jié)者為毒，是痰與毒，正未可二視也”《本草新編》，《雜病源流犀燭》提出“痰”與腫瘤相關(guān)。又如,《丹溪心法》之“痰之為物，流動不測，故其為害……周身內(nèi)外皆到，五臟六腑皆有”,《丹溪心法》之“痰來去無定， 聚散無常，五臟六腑莫不為患”“凡人身上、中、下有塊者，多是痰，痰之為物，隨氣升降，無處不到”，所歸納“痰”致病的廣泛性及流動性，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤的發(fā)病部位不定及易侵襲轉(zhuǎn)移特征頗為相似[20-22]，并據(jù)此進行理論創(chuàng)新，提出“腫瘤痰證理論”。該理論指出痰毒內(nèi)生為腫瘤患者證候特點，多種因素如飲食、情緒、勞累等容易導(dǎo)致體內(nèi)臟腑經(jīng)絡(luò)痰邪凝聚，久之則轉(zhuǎn)為痰毒，容易隨氣血津液運行而無處不到，流動全身，故痰毒泛濫橫溢，外可至筋骨皮肉[23-24]。

痰毒流竄至肌表，由于痰性粘膩，不易祛除，在肌表可留伏遏阻，阻滯經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致氣血津液不能正常運行，與痰毒相伴，可出現(xiàn)痰氣交阻、痰郁化火、痰瘀互結(jié)，造成皮膚局部環(huán)境改變，影響正常生理功能；在此病理基礎(chǔ)上，考慮EGFRIs類藥物對皮膚的進一步損害，風(fēng)、濕、燥、火等外邪更容易入侵皮膚，加重病情，更容易導(dǎo)致患者皮膚出現(xiàn)丘疹膿皰樣疹、皮膚皸裂、干燥瘙癢、指甲或甲周改變、毛發(fā)改變、色素沉著、黏膜炎癥、光敏反應(yīng)等多種癥狀。因此“痰毒蘊膚”為本病根本，EGFRIs的使用為本病發(fā)生的誘因。EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的“痰毒”學(xué)說也是我科腫瘤痰證理論的進一步延伸。

2.2 消痰解毒是EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的主要治則

《丹溪心法》中有云:“有諸內(nèi)者， 必形諸外”，因此對EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的治療需要從內(nèi)到外，由里達表。人體是一個有機的整體，EGFRIs相關(guān)皮膚毒性與腫瘤具有相同的“痰”本質(zhì)，治病求本，因此抓住“消痰”這一治療原則，不僅可以減少“痰毒”凝聚肌表，有助于逆轉(zhuǎn)皮膚病理改變、恢復(fù)皮膚正常生理功能，同時也在一定程度上抑制了自身腫瘤病程進展。經(jīng)過多年臨床實踐，我科采用自擬消痰解毒方治療本病。該方以消痰解毒為治則，佐以清熱、理氣、活血化瘀。藥用制南星、制半夏、全蝎、蜈蚣、苦參、白鮮皮、金銀花、連翹、薄荷、八月札、丹參、甘草。方中制南星、制半夏合用燥濕化痰、消痞散結(jié)，為祛痰要藥，可消全身之痰；全蝎、蜈蚣性善走竄，搜風(fēng)通絡(luò)祛痰、解毒散結(jié)，可激發(fā)經(jīng)氣，引導(dǎo)藥物內(nèi)行臟腑，外至肌表，疏通氣血；苦參、白鮮皮清熱祛風(fēng)除濕，藥效可達肌表，不僅可去痰郁之火，還能祛除外邪之風(fēng)、濕、火；金銀花、連翹、薄荷三味藥解毒祛疹、透熱達表，其中金銀花為治一切內(nèi)癰外癰之要藥，連翹又名瘡家圣藥，薄荷透疹，三者合用可治皮膚之頑疾；八月札理氣配伍丹參活血祛瘀生新；甘草調(diào)和諸藥，緩和藥性。諸藥合用，抓住“痰毒”主證，并兼顧兼癥與EGFRIs類藥物合用具有明確的增效解毒作用。

3 消痰解毒方中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)內(nèi)涵

南星、半夏中所含的生物堿能降低脂多糖誘導(dǎo)的細胞TNF-α、IL-1β和IL-6 釋放，緩解細胞炎性損傷，并且二者能抑制腫瘤生長[25]；全蝎組織提取物及蜈蚣水煎液可起到抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡的作用[26]；苦參與白鮮皮配伍減輕皮膚瘙癢、加強抗炎作用[27-28]；金銀花中的黃酮類物質(zhì)能有效降低中性粒細胞對溶酶體酶的釋放和合成[29];連翹水提物、揮發(fā)油、連翹苷、連翹酯苷均有一定的抗炎作用，且金銀花與連翹配伍抑菌作用顯著增強[30]，能緩解EGFRIs皮膚毒性造成的皮膚表面細菌感染；薄荷中所含薄荷醇能加速皮膚對藥物的吸收[31]；丹參中主要成分丹參酮和丹酚改善創(chuàng)面微循環(huán)，緩解氧自由基造成的細胞損傷，保護皮膚受損部位殘存的上皮細胞，促進皮損恢復(fù)[32]。由此可見，消痰解毒方中所含藥物的活性成分具有抗腫瘤、抑制炎癥反應(yīng)、緩解皮膚瘙癢、促進皮膚修復(fù)、殺菌的作用，這也與本病的西醫(yī)發(fā)病機制相對應(yīng)。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，EGFRIs相關(guān)皮膚毒性作為腫瘤靶向藥物治療過程中的常見病、多發(fā)病，目前尚無有效的西藥預(yù)防和治療，根據(jù)中醫(yī)痰證理論和該病的臨床癥狀，確定“消痰解毒”為本病的主要治則，并自擬消痰解毒方治療本病，具有明確治療效果，值得推廣運用。同時，為進一步完善本病的基礎(chǔ)及臨床研究，可以在以下兩個方面深入探討。一是消痰解毒方治療本病的相關(guān)生物學(xué)機制研究及處方優(yōu)化。可借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、疾病相關(guān)生物信息學(xué)等大數(shù)據(jù)建立“藥物-靶點-通路”的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，篩選主要藥物、明確相關(guān)機制并佐以實驗驗證。另一方面，消痰解毒方治療本病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍有待加強?？砷_展大樣本多中心的隨機對照雙盲臨床實驗，為本方的合理運用提供數(shù)據(jù)支持，有助于成果轉(zhuǎn)化。