血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在白血病中相關(guān)作用的機(jī)制

劉 爽，賈舒麟，張夢(mèng)凡，王 麗綜述，趙 臣審閱

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.2014級(jí)生物技術(shù)本科班，2.2016級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)本科班，3.2015級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)本科班，4.血液檢驗(yàn)教研室,吉林 吉林 132013)

白血病(Leukemia)是一類造血干細(xì)胞異常的惡性克隆性疾病[1]，其發(fā)病與多種因素有關(guān)。研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。VEGF是一種調(diào)控血管生成的因子，亦稱作血管通透因子(vascular permeability factor,VPF)，最早由FERRARA和HENZEL采用分析克隆技術(shù)從牛垂體濾泡細(xì)胞體外培養(yǎng)液中分離[3-4]，是胎兒和成人血管發(fā)生和血管生成過程中重要的調(diào)控因子，可特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞的糖基化細(xì)胞有絲分裂素，在增強(qiáng)血管的滲透性、誘導(dǎo)血管發(fā)生和血管生成及內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞遷移、抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮作用，從而特異地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成[5]。VEGF的高表達(dá)主要受缺氧、癌基因活化等因素的影響[6]。在白血病、淋巴瘤等細(xì)胞系中VEGF含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，白血病患者體內(nèi)VEGF含量明顯高于正常人，且存在明顯的骨髓血管新生現(xiàn)象[7-9]。VEGF是促進(jìn)白血病發(fā)展作用最強(qiáng)的生長(zhǎng)因子之一[10]。本文就VEGF對(duì)白血病發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討。

1 VEGF的自分泌鏈作用

自分泌鏈作用是細(xì)胞自身分泌的細(xì)胞因子,主要作用于細(xì)胞本身，調(diào)節(jié)細(xì)胞自身和鄰近同類細(xì)胞的活性。研究表明,腫瘤細(xì)胞自身存在自分泌鏈作用，其自身分泌的VEGF可同時(shí)作用于腫瘤血管的生成以及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[11-12]，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤——白血病患者的骨髓中VEGF也呈過度表達(dá)[13-14]，這是白血病細(xì)胞通過自分泌方式對(duì)自身生長(zhǎng)周期進(jìn)行調(diào)節(jié)[15]。許文林等[16]也發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞中自分泌的VEGF會(huì)抑制骨髓正常造血細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。切斷白血病細(xì)胞的自分泌作用后，可以有效抑制VEGF的表達(dá)，從而抑制白血病的生長(zhǎng)，但不會(huì)對(duì)機(jī)體正常骨髓、組織、細(xì)胞產(chǎn)生毒性與傷害。磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信號(hào)途徑是調(diào)控白血病細(xì)胞的重要途徑[17]。正常血管的生成需要PI3K/Akt信號(hào)通路的激活,當(dāng)VEGF與VEGF受體(VEGFR)結(jié)合后激活PI3K,促進(jìn)磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸磷酸化生成磷脂酰肌醇1,4，5-三磷酸,后者通過PI3K/Akt信號(hào)通路作用下游靶蛋白,促進(jìn)VEGF合成,從而促進(jìn)血管的形成[18]。

2 白血病細(xì)胞自分泌的VEGF促進(jìn)自身生長(zhǎng)

骨髓中白血病細(xì)胞異常增殖是造成正常細(xì)胞生長(zhǎng)受抑、其他組織和器官浸潤(rùn)甚至導(dǎo)致病人死亡的重要因素。白血病細(xì)胞的異常增殖是通過自分泌的VEGF與其自身表面的VEGFR結(jié)合而產(chǎn)生的[19]。白血病細(xì)胞在分泌VEGF的同時(shí)表達(dá)受體VEGFR[20]。VEGF可以通過調(diào)控酪氨酸激酶(Flt-1)和胎肝激酶(Flk-l/KDR)來調(diào)控VEGFR特異地表達(dá)于白血病細(xì)胞表面[21]。由VEGFR2-mediated信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)加速血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖(內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度大于正常細(xì)胞500倍)，促進(jìn)微血管形成[22]，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)與O2，帶走廢物與CO2。如此不斷循環(huán)，腫瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)增殖[23]。自分泌鏈作用不斷產(chǎn)生VEGF，從而促進(jìn)病變細(xì)胞不斷在骨髓中增殖，浸潤(rùn)其他組織和器官，抑制造血功能[24]。VEGF還可以改善骨髓造血微環(huán)境，降低白血病細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，減少白血病細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)白血病細(xì)胞生長(zhǎng)增殖以及浸潤(rùn)[25]。

3 VEGF在白血病組織血管生成中的作用

腫瘤組織生長(zhǎng)必須依靠新生血管生成來提供足夠的O2和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來維持[26]。白血病細(xì)胞同樣依賴于血管生成來維持生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移等活動(dòng)，從而不斷增殖;而切斷其生成所需的營(yíng)養(yǎng)，可使腫瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng)、甚至死亡。VEGF可促進(jìn)血管再生，也可以增加血管通透性的血管生成因子，也是一種特殊的內(nèi)皮細(xì)胞分裂素[27]。血管新生在VEGF對(duì)急性髓系白血病的作用中具有重要意義[28]，惡性血液病患者病變組織內(nèi)均存在VEGF的高表達(dá)[29]，VEGF不斷促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，形成大量新生的病理性血管[30]，對(duì)白血病細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起到很大協(xié)助作用。VEGF通過基因突變打開腫瘤血管的表型開關(guān)，從而啟動(dòng)腫瘤血管新生，腫瘤細(xì)胞呈指數(shù)生長(zhǎng),內(nèi)皮細(xì)胞只能不斷增長(zhǎng)以補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與O2。但其生長(zhǎng)速度再快也無法與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度相比，所以形成紊亂、分散的血管網(wǎng)，最終導(dǎo)致組織缺氧、壞死以及酸中毒，然后又通過分泌更多VEGF進(jìn)行補(bǔ)償，骨髓微血管密度也在不斷增加，從而惡性循環(huán)，腫瘤不斷轉(zhuǎn)移并侵襲周圍組織、細(xì)胞[31]。

總之，VEGF與白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可通過促進(jìn)微血管的增生來調(diào)控白血病細(xì)胞的增殖分化，阻斷白血病細(xì)胞的自分泌鏈作用，抑制VEGF與其受體VEGFR結(jié)合，從而阻止白血病細(xì)胞生長(zhǎng)及血管生成，達(dá)到預(yù)防及治療白血病的目的。