抑郁癥中細(xì)胞因子作用機(jī)制及其治療進(jìn)展*

金齊穎，吳紅芳，馬原源，李文爽綜述，劉 昊審校（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000）

抑郁癥是一種嚴(yán)重的心理障礙性疾病，表現(xiàn)為持久的心境低落，對(duì)日?；顒?dòng)失去興趣，具有嚴(yán)重的負(fù)罪感，同時(shí)，伴飲食、睡眠障礙，甚至產(chǎn)生自殺傾向[1]。隨著現(xiàn)代社會(huì)飛速發(fā)展、生活節(jié)奏的加快、競(jìng)爭(zhēng)的日趨激烈，抑郁癥患者逐漸波及許多職業(yè)，給社會(huì)及家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和沉重的打擊。目前，抑郁癥患病率極高，但早期較難識(shí)別，患者依從性差，且治愈率較低，是現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重的精神衛(wèi)生問(wèn)題。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前，全球抑郁癥患者有3.5億，且呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)抑郁癥發(fā)病率為4.2%[2-3]。

目前，臨床應(yīng)用的抗抑郁藥物具有許多不良反應(yīng)，如口干、便秘、嗜睡、肥胖、心臟毒性、停藥反應(yīng)等。如何對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行早期識(shí)別，給予早期干預(yù)，探索更安全、有效的個(gè)體化治療方案已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界亟待解決的問(wèn)題。通過(guò)各國(guó)學(xué)者的共同努力，迄今為止，關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在神經(jīng)細(xì)胞自噬及凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)分泌障礙、免疫炎性反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)等生物學(xué)機(jī)制方面。現(xiàn)將細(xì)胞因子與抑郁癥的關(guān)系及抑郁癥的治療進(jìn)展綜述如下。

1 細(xì)胞因子概述

細(xì)胞因子可通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用，在創(chuàng)傷、免疫、炎癥及感染時(shí)被激活，可傳遞細(xì)胞間信息，參與體內(nèi)平衡的恢復(fù)和受損組織的修復(fù)?，F(xiàn)有的研究表明，細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素（IL）、趨化因子家族、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子2β家族、紅細(xì)胞生成素和其他細(xì)胞因子等幾大類。根據(jù)作用機(jī)制，細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。促炎性細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α 等；抗炎性細(xì)胞因子主要包括 IL-4、IL-10、IL-13等。細(xì)胞因子之間相互作用，通過(guò)調(diào)節(jié)抑郁癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響氧化應(yīng)激、神經(jīng)凋亡等途徑，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。

細(xì)胞因子是一種相對(duì)分子質(zhì)量較大的親水性分子，很難自由透過(guò)血腦屏障，對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)入大腦的途徑尚無(wú)確切定論。目前有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子進(jìn)入大腦的途徑至少有5種[4]：（1）通過(guò)激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞因子的特定轉(zhuǎn)運(yùn)分子進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）通過(guò)血-腦屏障的漏縫，如腦室周圍器官、下丘腦終版血管等滲透進(jìn)入中樞；（3）通過(guò)興奮連接相關(guān)腦核的迷走神經(jīng)引起腦組織內(nèi)細(xì)胞因子的增加；（4）通過(guò)某些細(xì)胞進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)；（5）神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞間連鎖反應(yīng)合成及釋放相關(guān)炎性細(xì)胞因子。有研究表明，核因子-κB可介導(dǎo)外周炎性細(xì)胞因子進(jìn)入中樞，并結(jié)合相應(yīng)受體，通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化及神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放而影響抑郁癥的形成及發(fā)展。

2 細(xì)胞因子與抑郁癥相關(guān)的證據(jù)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，有細(xì)胞因子參與的疾病中抑郁癥發(fā)病率遠(yuǎn)高于健康者，如阿爾茨海默病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、紅斑狼瘡、艾滋病等，許多患者經(jīng)免疫治療后出現(xiàn)抑郁相關(guān)癥狀，說(shuō)明細(xì)胞因子水平的增高可能與抑郁癥的發(fā)病息息相關(guān)[5]。

2.1 臨床研究證據(jù) 馮慧等[6]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者經(jīng)針刺治療后，抗炎性細(xì)胞因子——IL-4、IL-10水平升高，而促炎性細(xì)胞因子——IL-6水平降低，且患者抑郁癥狀也得到顯著緩解。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清中細(xì)胞因子水平隨抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)而逐漸恢復(fù)正常[7]。

2.2 動(dòng)物研究證據(jù) 在抑郁癥動(dòng)物模型中快感缺失是造模成功的一項(xiàng)重要指標(biāo)，脂多糖能有效刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌。許多研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射脂多糖后會(huì)出現(xiàn)糖、水消耗量降低，厭食等行為改變，免疫系統(tǒng)激活可導(dǎo)致大鼠快感缺乏，表明細(xì)胞因子與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[8-9]。關(guān)梓桐等[10]應(yīng)用前炎癥細(xì)胞抑制劑——己酮可可堿治療急性心肌梗死抑郁大鼠后，其快感缺乏及絕望等行為顯著減少，血清及腦內(nèi)相關(guān)炎性細(xì)胞因子明顯下降，表明阻斷炎性反應(yīng)過(guò)程可減輕大鼠抑郁狀態(tài)。

3 細(xì)胞因子在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的可能作用

3.1 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)代謝的影響 細(xì)胞因子參與5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及再攝取[11]。當(dāng)抑郁癥患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降后也會(huì)引起炎性細(xì)胞因子的異常釋放[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦內(nèi)存在神經(jīng)遞質(zhì)嚴(yán)重失調(diào)，且不僅局限于某一神經(jīng)遞質(zhì)的升高或降低[13]。四氫生物蝶呤是多巴胺合成的重要限速酶，炎性細(xì)胞因子可通過(guò)激活一氧化氮而減少多巴胺和四氫生物蝶呤的合成[14]。IL-6可使大鼠海馬中多巴胺及5-羥色胺的合成增加。近年來(lái)，研究的焦點(diǎn)越來(lái)越多地集中于非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。環(huán)境壓力可增加大腦皮質(zhì)中谷氨酸的釋放，從而產(chǎn)生抑郁。唐亞梅等[15]研究證實(shí)，氟西汀可改善大鼠抑郁狀態(tài)，其作用機(jī)制可能是通過(guò)增加腦組織中γ-氨基丁酸水平或降低谷氨酸水平。抑郁癥患者腦內(nèi)γ-氨基丁酸水平較健康者低，經(jīng)抗抑郁治療后其水平顯著上升[16]。

3.2 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 抑郁癥的發(fā)生與下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能失調(diào)均密切相關(guān)[17]。炎性細(xì)胞因子的激活可導(dǎo)致HPA亢進(jìn)，炎性細(xì)胞因子作用于HPA的機(jī)制可能是通過(guò)影響糖皮質(zhì)激素受體功能。WANG等[18]給大鼠注射糖皮質(zhì)激素受體抑制劑——RU486后，大鼠外周血中TNF-α和γ干擾素水平升高，同時(shí)，大鼠表現(xiàn)為糖、水消耗量降低等快感缺乏癥狀。此外，炎性細(xì)胞因子可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制影響HPA功能[19]。甲狀腺功能減退可能出現(xiàn)情緒低落等抑郁相關(guān)癥狀。抑郁癥患者存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸及下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)，但炎性細(xì)胞因子對(duì)其的具體作用機(jī)制尚有待于深入研究。

3.3 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)可塑性的影響 神經(jīng)可塑性涉及各種應(yīng)激對(duì)大腦神經(jīng)元產(chǎn)生結(jié)構(gòu)及功能的適應(yīng)性改變。在生理情況下，炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)神經(jīng)形成[20]，而在應(yīng)激作用下，過(guò)度的炎性反應(yīng)可破壞神經(jīng)形成，影響神經(jīng)元功能[21]。BEN等[22]研究證實(shí)，IL-1可抑制神經(jīng)元再生。IL-1、IL-6及TNF-α等炎性細(xì)胞因子可通過(guò)氧化應(yīng)激、興奮性毒性、萎縮等破壞神經(jīng)元功能[23]。應(yīng)用吲哚美辛或米諾等進(jìn)行抗感染治療，可減輕由于炎性細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)對(duì)海馬神經(jīng)形成的抑制作用[24]。

4 抑郁癥的治療

抑郁癥的治療方法多種多樣，主要有心理、物理、針灸、西藥、中藥、聯(lián)合治療等。隨著現(xiàn)代社會(huì)的飛速發(fā)展，心理治療逐漸得到人們的認(rèn)可。目前，國(guó)內(nèi)外效果較為肯定的心理療法主要有認(rèn)知療法、認(rèn)知行為治療、家庭治療、森田療法、人際心理治療、支持性心理治療、動(dòng)力性心理治療等，均具有各自的特點(diǎn)，應(yīng)充分結(jié)合患者個(gè)體化特點(diǎn)，靈活選擇，使患者早日康復(fù)[25]。

目前，臨床常用的物理療法主要包括改良的電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療等。改良的電休克治療對(duì)具有自殺傾向的患者具有較好的效果，但需聯(lián)合藥物治療以減少患者復(fù)發(fā)[26]。經(jīng)顱磁刺激治療可改善患者睡眠及認(rèn)知功能，具有無(wú)創(chuàng)性、安全性高等特點(diǎn)[27]，在今后的臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體化特點(diǎn)設(shè)置治療參數(shù)，進(jìn)行精準(zhǔn)定位，以期取得更好的療效。

喬麗等[28]研究發(fā)現(xiàn)，針灸可通過(guò)多種作用機(jī)制對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行良性調(diào)節(jié)，內(nèi)關(guān)、檀中、百會(huì)、印堂等穴在抑郁癥的治療中取得了良好的療效，具有安全、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。

藥物治療仍是目前臨床首選的治療方式，傳統(tǒng)的第一代抗抑郁藥物因其不良反應(yīng)多而受到了一些限制。目前，臨床應(yīng)用較為廣泛的抗抑郁藥物主要有氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，可明顯改善患者認(rèn)知功能，具有起效快、不良反應(yīng)相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)。米氮平等四環(huán)類抗抑郁藥物在改善患者睡眠方面的療效較為肯定。

中醫(yī)藥治療抑郁癥具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可從多個(gè)靶點(diǎn)著手發(fā)揮其抗抑郁作用，其中逍遙散制劑的抗抑郁作用得到了認(rèn)可[29]。

未來(lái)抑郁癥的治療，應(yīng)在深入探索其發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，在“生物-心理-社會(huì)”醫(yī)學(xué)模式的指導(dǎo)下，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合，制定多種治療方法相結(jié)合的個(gè)體化治療方案，從真正意義上減輕患者的痛苦。

5 展 望

抑郁癥已成為嚴(yán)重危害人類身心健康的慢性精神疾病，現(xiàn)有的抗抑郁藥物雖已趨于成熟，但仍不能滿足患者的需求，具有許多局限性，如藥物不良反應(yīng)多、療效不顯著、治療周期長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)等。各國(guó)學(xué)者對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的不斷研究，為抗抑郁藥物的研發(fā)提供了廣闊的思路。然而，抑郁癥與炎性細(xì)胞因子相互作用的確切機(jī)制仍在探索中，還有待于在今后的研究中進(jìn)一步完善。因此，期待從免疫學(xué)角度對(duì)多個(gè)病理節(jié)點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控，干預(yù)抑郁相關(guān)外周及中樞免疫紊亂，完善抑郁癥的生物學(xué)診斷，加強(qiáng)細(xì)胞因子靶點(diǎn)的研究，為抗抑郁藥物的研發(fā)提供新的策略，從而提高整體療效。

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