小劑量利妥昔單抗維持治療難治性血栓性血小板減少性紫癜1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李明，謝春，賴(lài)若梅，楊新平，盧玉華，敖志文

(江西省宜春市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，宜春 336000)

血栓性血小板減少性紫癜 (TTP)是一種嚴(yán)重的血栓性微血管疾病，起病急，發(fā)展迅速，若治療不及時(shí)，死亡率高達(dá)90%，對(duì)于急性TTP首選的治療方案為血漿置換（PEX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，大多數(shù)患者能達(dá)到緩解，但是仍有約10%-20%的患者治療不理想。自身免疫功能紊亂是TTP的發(fā)病基礎(chǔ)，因此在血漿置換的基礎(chǔ)上尋求免疫抑制治療可有望進(jìn)一步提高療效?，F(xiàn)就我院1例使用利妥昔單抗治療的病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討利妥昔單抗在TTP中的使用劑量、使用時(shí)機(jī)及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料 患者，女，44歲，急性起病，因皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑1周入院，1周來(lái)出現(xiàn)皮膚瘀斑，感乏力明顯，無(wú)發(fā)熱、畏寒、頭痛、腹痛、黃疸及骨關(guān)節(jié)疼痛等，外院查血小板計(jì)數(shù)為11×109/L，為進(jìn)一步診治入院，入院2h后始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃并伴意識(shí)紊亂，行為失常，表現(xiàn)為自訴缺氧，呼吸急促，胸悶，煩躁不安，處于慌張狀態(tài)，言語(yǔ)混亂及一過(guò)性視力喪失，持續(xù)數(shù)分鐘后上述癥狀緩解。頭顱CT未見(jiàn)出血征象，血常規(guī)示白細(xì)胞4.5×109/L、血紅蛋白 90g/L、血小板 12×109/L，網(wǎng)織紅 5.65%；肝功能總膽紅素 51μmol/L、間接膽紅素 29.6μmol/L、乳酸脫氫酶1588IU/L，肌酐測(cè)定138.4μmol/L，尿蛋白++，抗人球蛋白試驗(yàn)陰性；凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）14.8s、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）43.5s、纖維蛋白原（Fbg）2.5g/L、D 二聚體 50.2ng/ml；ANA，ANA譜及ANCA均陰性、流行性出血熱抗體陰性、骨髓檢查提示紅系增生活躍，巨核細(xì)胞數(shù)量增多，綜合患者臨床特點(diǎn)為：⑴溶血性貧血；⑵血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜100×109/L；⑶發(fā)熱，體溫 38℃；⑷神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；⑸腎臟損害，符合TTP診斷的五聯(lián)征，立即給予連續(xù)行血漿置換4次 （置換量3000ml/次）并給予甲潑尼龍1g/d(1-3d)沖擊治療，患者精神癥狀消失，血小板回升60×109/L，皮膚瘀斑明顯減少，LDH水平下降，腎功能改善，血漿置換改為隔日1次，置換量仍為3000ml/次，隨后患者血小板又很快下降，并出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱表現(xiàn)，隨后又進(jìn)行10次血漿置換，總量約20500ml，并給予人免疫球蛋白沖擊治療20g/d(共3d)，但患者病情持續(xù)進(jìn)展，神經(jīng)癥狀加重，由間斷的頭痛到神志模糊，出現(xiàn)肢體偏癱，隨后進(jìn)入昏迷狀態(tài)并發(fā)癲癇樣發(fā)作性抽搐，血小板計(jì)數(shù)始終維持在10-15×109/L，乳酸脫氫酶：1275IU/L，考慮為難治性TTP。

1.2治療方案 誘導(dǎo)緩解：第1，3，7和14d使用，每次劑量為375mg/m2。利妥昔單抗使用24h后行PE。維持治療：利妥昔單抗100mg/次，每周1次，治療4周，此后每3個(gè)月1次，期間復(fù)查血常規(guī)、網(wǎng)織紅、肝腎功能及乳酸脫氫酶，作為療效判斷指標(biāo)。

2　結(jié)果

患者于2013年8月22日起給予利妥昔單抗600mg/次治療，8月 30 日（＋9 日）PLT 升至 34×109/L，9 月 5 日（+15 日）PLT 恢復(fù)至 98.4×109/L），患者神志恢復(fù)，但多次復(fù)查血常規(guī)PLT均波動(dòng)于50×109/L-90×109/L之間，繼續(xù)給予小劑量利妥昔單維持治療，4周利妥昔單抗治療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、網(wǎng)織紅、肝腎功能及乳酸脫氫酶均正常，此后血小板計(jì)數(shù)仍時(shí)有降低，波動(dòng)于78×109/L-150×109/L之間，每3個(gè)月給予利妥昔單抗維持治療1年，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)正常，未出現(xiàn)相關(guān)后遺癥表現(xiàn)，隨訪(fǎng)至今病情穩(wěn)定未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

3　討論

TTP是血液系統(tǒng)急危重癥，主要發(fā)病機(jī)制是體內(nèi)廣泛的微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引發(fā)大量的超大分子血管性血友病因子(ul-vWF)多聚體形成，同時(shí)vWF裂解蛋白酶活性(ADAM TS13)缺乏從而使超大分子vWF多聚體不能被裂解，導(dǎo)致血小板的粘附與聚集能力顯著增加，形成血小板血栓，造成各重要臟器組織缺氧、壞死及功能障礙，紅細(xì)胞通過(guò)阻塞的微血管時(shí)發(fā)生機(jī)械損傷，出現(xiàn)溶血，導(dǎo)致TTP的發(fā)病。

目前研究證實(shí)，特發(fā)性TTP患者體內(nèi)可檢出ADAMTS13抗體或和VWF-CP抗體，是主要的臨床類(lèi)型[1]，上述高水平抗體的持續(xù)存在及Th17細(xì)胞的失衡可能是TTP患者對(duì)血漿置換反應(yīng)不佳及易復(fù)發(fā)的原因之一[2，3]，張榮艷等[4，5]采用血漿置換+大劑量激素方案治療，仍有約10%患者死亡及進(jìn)展，基于TTP的自身免疫異常是其病理基礎(chǔ)，因此血漿治療的作用可能只是暫時(shí)的，給予免疫抑制治療可望提高長(zhǎng)期療效及改善預(yù)后。

目前還沒(méi)有關(guān)于免疫抑制藥物治療獲得性TTP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。無(wú)論是人免疫球蛋白、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿還是環(huán)磷酰胺均未顯示出明顯的益處[6-8]。在免疫抑制劑中，利妥昔單抗可抑制和耗竭B淋巴細(xì)胞，從而清除體內(nèi)發(fā)生異常免疫反應(yīng)的B淋巴細(xì)胞，減少ADAMTS13抗體的產(chǎn)生，已被廣泛應(yīng)用于治療B淋巴細(xì)胞功能異常相關(guān)的自身免疫性疾病，在多數(shù)病例報(bào)道中，急性難治和/或復(fù)發(fā)TTP經(jīng)利妥昔單抗治療后臨床緩解達(dá)到87%-100%，復(fù)發(fā)率約為10%，且復(fù)發(fā)后再次緩解率高[9，10]，Ling等[1]用利妥昔單抗治療TTP患者13例，隨訪(fǎng)13-84個(gè)月，緩解率為92%，均未發(fā)生復(fù)發(fā)，未觀察到利妥昔單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，Chemnitz JM等[7]也對(duì)10例難治復(fù)發(fā)的TTP患者使用了利妥昔單抗，取得了100%緩解，中位持續(xù)緩解時(shí)間30個(gè)月，其中2例患者出現(xiàn)2-3次復(fù)發(fā)，再次使用利妥昔單抗并聯(lián)合血漿置換均取得緩解。多數(shù)小樣本分析及病例報(bào)道中血小板普遍恢復(fù)時(shí)間發(fā)生于首劑給藥后的第6-30d（中位時(shí)間14.4d）[3]。

利妥昔單抗的使用的最佳劑量、給藥時(shí)間、維持治療方法仍未有明確的共識(shí)。目前最常用的治療劑量為375mg/m2/周，共4周，使用這一劑量主要是參考了免疫性血小板減少癥（ITP）和淋巴瘤的治療方案。由于PE治療時(shí)，65%的利妥昔單抗會(huì)被清除，因此將利妥昔單抗的給藥頻率提高可能會(huì)更加有效[8]。基于上述原因，我們采用了更密集的給藥方式，第1，3，7和14d使用利妥昔單抗375 mg/m2并在利妥昔單抗使用后24h再行血漿置換治療，也有個(gè)別病例報(bào)告采用了上述的治療方案[9]，均顯示出良好的效果及安全性，Scully M等[10]認(rèn)為如果TTP患者對(duì)利妥昔單抗治療反應(yīng)遲緩，且檢測(cè)到ADAM TS13抗體，利妥昔單抗使用頻度可增加至8次，即375mg/m2/周，共8周，但因TTP不同于淋巴瘤，體內(nèi)B淋巴細(xì)胞負(fù)荷低，有國(guó)內(nèi)外學(xué)者[11-13]采用較低劑量、較低強(qiáng)度的利妥昔單抗做為治療方案，方法為利妥昔單抗100mg/次，每周1次共4周，再維持治療4周，共使用8次利妥昔單抗，也同樣取得了非常滿(mǎn)意的療效，PLT在利妥昔單抗治療第1周內(nèi)開(kāi)始回升，2周左右恢復(fù)至正常水平，同時(shí)ADAM TS13抗體和VWP-CP抗體轉(zhuǎn)陰，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

利妥昔單抗治療TTP通常耐受性及安全性均良好。利妥昔單抗治療的患者發(fā)生罕見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如間質(zhì)性肺炎，進(jìn)展性多病灶腦白質(zhì)病、帶狀皮疹橫貫性脊髓炎、腦炎、截癱、乙型肝炎再激活和心臟毒性等。這些并發(fā)癥在接受利妥昔單抗治療的TTP病例及隨防中均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)告。

Froissart A等[13]把利妥昔單抗做為T(mén)TP的一線(xiàn)治療方法，結(jié)果顯示，使用利妥昔單抗患者能縮短緩解時(shí)間，血漿置換量也減少，復(fù)發(fā)率明顯降低，另外最近的一項(xiàng)前瞻性多中心的開(kāi)放式二期臨床研究[14]也對(duì)利妥昔單抗做為一線(xiàn)治療進(jìn)行了安全性和有效評(píng)價(jià)，研究結(jié)論認(rèn)為利妥昔單抗可通過(guò)提高ADAMTS13活性縮短TTP的治療時(shí)間，加或不加美羅華組，在中位血小板恢復(fù)時(shí)間，血漿置換量上無(wú)明顯差別，1年內(nèi)均無(wú)復(fù)發(fā)，但3例病人在21.2±13.8月復(fù)發(fā)，因此認(rèn)為利妥昔單抗主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在能防止1年內(nèi)復(fù)發(fā)，但不能預(yù)防長(zhǎng)期復(fù)發(fā)，因此是否把利妥昔單抗作為起始的一線(xiàn)治療仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，TTP起病快，急速惡化，死亡率高，一旦有微血管病性溶血并發(fā)血小板減少、神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)立即行P治療，對(duì)于難治復(fù)發(fā)TTP患者可加用利妥昔單抗治療可以取得明顯的效果并降低該病的復(fù)發(fā)率。