膜性腎病診療進(jìn)展

魏昕，陳欽開

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一種自身免疫性疾病，其特點(diǎn)為IgG和補(bǔ)體成分在腎小球毛細(xì)血管壁的上皮下沉積進(jìn)而導(dǎo)致包括大量蛋白尿，低蛋白血癥，易栓癥在內(nèi)的臨床綜合征，在1957年由David Jones首次描述[1]。全球，每百萬人口約有5-10名患病，是成人腎病綜合征的主要原因[2]。實(shí)體或血液惡性腫瘤、感染或長(zhǎng)期服用金制劑、非甾體類消炎藥和青霉胺等藥物可導(dǎo)致繼發(fā)性膜性腎病 (secondary membranous nephropathy，SMN)的發(fā)生，約占膜性腎病的三分之一。其余70%的病例中，大多數(shù)是由于存在特異性自身抗體，通常被描述為原發(fā)性膜性腎病或特發(fā)性膜性腎病 (idiopathic membranous nephropathy，IMN)。本文討論的膜性腎病特指原發(fā)性膜性腎病[3]。

IMN合并非腎綜水平蛋白尿(<3.5g/24h)患者給予支持對(duì)癥治療，預(yù)后良好。支持治療使用的藥物不針對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制，而是旨在糾正或改善伴隨的病理生理變化，或并發(fā)癥的防治。如果沒有免疫抑制治療，大約三分之一的具有腎綜水平蛋白尿(蛋白尿>3.5g/24h和/或低白蛋白血癥)的膜性腎病患者將進(jìn)展為終末期腎病 (ESRD)[4]。相比之下，剩下的三分之二的患者中，部分患者的臨床癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而保持穩(wěn)定，而另外一些患者則會(huì)在腎功能持續(xù)穩(wěn)定的情況下，出現(xiàn)蛋白尿的自發(fā)緩解[5]。對(duì)于伴有腎綜水平蛋白尿的膜性腎病患者，腎臟病醫(yī)生無法在治療前區(qū)分進(jìn)行性和非進(jìn)行性疾病，因此引發(fā)了關(guān)于膜性腎病患者最佳治療時(shí)機(jī)和方案的激烈爭(zhēng)論。在這里我們將簡(jiǎn)要地回顧傳統(tǒng)免疫抑制治療，集中討論最新的、更安全的治療方法包括針對(duì)B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體，如利妥昔單抗或奧法木單抗在膜性腎病中的運(yùn)用。最后，我們討論了以漿細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)為靶點(diǎn)的拯救性治療方案在膜性腎病中的運(yùn)用。它們可能通過阻止抗體-抗原相互作用和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的補(bǔ)體激活而發(fā)揮作用。在精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代，對(duì)疾病機(jī)制的進(jìn)一步了解和疾病特異性藥物的發(fā)展有望為膜性腎病患者提供更安全、更有效的個(gè)體化治療方案鋪平道路。

1 傳統(tǒng)免疫抑制治療

2012年改善全球腎臟病預(yù)后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議表現(xiàn)為NS的MN患者經(jīng)過6個(gè)月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢(shì)；或存在腎臟病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥；或6-12個(gè)月內(nèi)血肌酐升高≥30%者應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療，首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑，推薦意大利方案，對(duì)于此方案不適宜者建議選用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（具體方案見表1）[6]。此外，嗎替麥考酚酯、促腎上腺皮質(zhì)激素等也用于膜性腎病治療的報(bào)道，但其有效性和安全性缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）支持。傳統(tǒng)免疫抑制治療雖然大大提高了MN的緩解率，但同時(shí)亦暴露出不良反應(yīng)多和療程長(zhǎng)等方面的問題。意大利方案的后期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率為32%，且66%的患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等問題[7]。而另一主要治療藥物，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑本身具有一定的腎毒性，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度及腎功能，尤其在反復(fù)復(fù)發(fā)多次給藥治療后的累積腎毒性是臨床醫(yī)生倍感棘手的問題[8]。這些問題促使腎臟病學(xué)專家對(duì)新型免疫抑制劑及其在IMN中的應(yīng)用做出更多研究和探索。

2 新型免疫抑制劑的使用現(xiàn)狀

隨著2009年足細(xì)胞上M型磷脂酶A2受體（PLA2R）及其循環(huán)自身抗體的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)MN的認(rèn)識(shí)也進(jìn)入了一個(gè)新的階段[9]。在接近80%的MN患者外周血中發(fā)現(xiàn)了PLA2R抗體，該現(xiàn)象在不同的人種中得到證實(shí)，且在非腎臟病和其他類型腎小球疾病的患者體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)該抗體，因此PLA2R抗體被認(rèn)為是MN特異性抗體。另一種針對(duì)人足細(xì)胞抗原--1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain containing 7A protein，THSD7A)的自身抗體隨后在5-10%抗PLA2R抗體陰性的IMN患者體內(nèi)被檢測(cè)到[10]。大多數(shù)IMN患者體內(nèi)可檢測(cè)到抗PLA2R或THSD7A抗體陽性，但很少同時(shí)陽性的情況，提示這兩種抗原可作為IMN診斷的獨(dú)立特異性靶點(diǎn)。數(shù)項(xiàng)研究已經(jīng)證明抗PLA2R抗體滴度與疾病活動(dòng)和患者預(yù)后相關(guān)[11-13]。診斷時(shí)較低的自身抗體水平預(yù)示自發(fā)緩解，而具有較高的基線抗PLA2R抗體水平的患者發(fā)生自發(fā)緩解的概率低[14]。此外，抗PLA2R抗體水平的下降可以強(qiáng)有力地預(yù)測(cè)疾病的緩解以及對(duì)各種傳統(tǒng)和新型免疫抑制治療的反應(yīng)[15，16]。初步數(shù)據(jù)表明，抗THSD7A抗體水平在預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)和對(duì)治療的反應(yīng)方面也是如此?；趯?duì)IMN病因的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們開始思考，針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20的單克隆抗體通過靶向耗竭產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞否能改善IMN患者的預(yù)后，同時(shí)避免類固醇和免疫抑制劑的不良反應(yīng)。

3 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型的單克隆抗體，可特異性地抑制B淋巴細(xì)胞增殖及其活性，抑制抗體的產(chǎn)生從而阻止免疫復(fù)合物的形成。在此背景下，抗CD20單克隆抗體--利妥昔單抗首次運(yùn)用于8例IMN患者。在20周的隨訪中，蛋白尿下降了62%，血清白蛋白水平較對(duì)照組提高31%基線水平。2例患者蛋白尿小于1g/24h，3例患者蛋白尿小于3.5g/24h，無不良反應(yīng)報(bào)道[17]。這次開創(chuàng)性治療的結(jié)果在隨后的研究觀察中得到了證實(shí)。在2012年發(fā)表的一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究中，在100例使用利妥昔單抗治療的IMN患者中65%的患者尿蛋白完全或部分緩解，未緩解的20例患者的蛋白尿較基線水平減少了50%。利妥昔單抗給藥前蛋白尿中位持續(xù)時(shí)間為>2年(傳統(tǒng)免疫抑制方案暴露者~6年)，所有患者均服用ACE抑制劑或ARBs至少6個(gè)月。因此，這些患者腎病綜合征的緩解不太可能是自發(fā)的。同樣，隨著時(shí)間的推移，利妥昔單抗降尿蛋白作用逐漸增強(qiáng)，完成4年隨訪的24例患者，均達(dá)到完全或部分緩解[18]。一個(gè)配對(duì)隊(duì)列研究顯示利妥昔單抗在未經(jīng)治療的患者和對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑抵抗或復(fù)發(fā)的患者中緩解率相似[19]?？傊@些數(shù)據(jù)表明作為初始治療的選擇利妥昔單抗具有和傳統(tǒng)免疫抑制劑相當(dāng)?shù)寞熜В趥鹘y(tǒng)免疫抑制劑治療失敗的IMN患者仍然對(duì)利妥昔單抗具有較高的緩解率。在安全性方面，利妥昔單抗具有較好的耐受性。在五個(gè)使用利妥昔單抗治療的隨機(jī)對(duì)照研究中觀察發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重感染的發(fā)生率在利妥昔單抗治療組和安慰劑組分別為10%和12%[20-24]。在運(yùn)用于兒童激素依賴的原發(fā)性腎病綜合征的治療中，發(fā)現(xiàn)了John Cunningham病毒和BK病毒的復(fù)制水平不受利妥昔單抗治療的影響，提示與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，利妥昔單抗的治療并不會(huì)增加病毒相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[25]。在另一項(xiàng)頻繁復(fù)發(fā)的兒童腎病綜合征的RCT中觀察到，不良事件的發(fā)生率在利妥昔單抗組和安慰劑組之間無差異[26]。相較傳統(tǒng)免疫抑制劑的治療，利妥昔單抗的使用顯著降低了發(fā)生感染和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4 針對(duì)記憶性漿細(xì)胞的治療

早期膜性腎病主要是由對(duì)B細(xì)胞靶向治療敏感的自體反應(yīng)性B細(xì)胞介導(dǎo)，而更晚期的疾病可能由對(duì)抗CD38抗體或蛋白體抑制劑治療敏感的記憶性漿細(xì)胞介導(dǎo)。記憶性漿細(xì)胞能獨(dú)立分泌自身抗體，而不需要抗原的持續(xù)作用或BT淋巴細(xì)胞的參與。這類細(xì)胞在一些慢性自身免疫性疾病和疾病的復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮作用。記憶性漿細(xì)胞由于不表達(dá)CD20抗原，所以對(duì)利妥昔單抗的治療無反應(yīng)，它們可能是利妥昔單抗治療失敗的主要原因之一。漿細(xì)胞高表達(dá)CD38，這是一種多功能的細(xì)胞表面蛋白，在其他血細(xì)胞和固體組織中低水平表達(dá)。因此，抗CD38單克隆抗體，如daratumumab和isatuximab可耗竭循環(huán)中的記憶性漿細(xì)胞。其他分子，如蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib），已經(jīng)被報(bào)道可以有效地耗盡漿細(xì)胞，特別是活化的漿細(xì)胞。對(duì)一例經(jīng)過6個(gè)月激素聯(lián)合CTX治療無效的IMN患者使用硼替佐米治療后達(dá)到了完全緩解[27]。而在另一例對(duì)利妥昔單抗抵抗的移植后復(fù)發(fā)的IMN患者使用硼替佐米治療后循環(huán)漿細(xì)胞被耗竭并在治療1年后蛋白尿達(dá)到緩解[28]。這些發(fā)現(xiàn)表明漿細(xì)胞可能參與原發(fā)性和復(fù)發(fā)性膜性腎病的發(fā)病過程，特別是在抗CD20單抗治療失敗的患者中。不幸的是，硼替佐米有嚴(yán)重的副作用，如感染和神經(jīng)毒性，這使得大多數(shù)患者中斷治療。第二代蛋白酶體抑制劑，如德朗佐米和卡非佐米，與硼替佐米療效相當(dāng)?shù)踩?，有望為在利妥昔單抗治療失敗的IMN患者中運(yùn)用該類藥物治療鋪平道路。

5 針對(duì)補(bǔ)體的治療

補(bǔ)體是由抗體與足細(xì)胞上的靶抗原相互作用而激活的，至少是由這種作用引起的部分腎小球損傷相互作用是互補(bǔ)介導(dǎo)的。因此，補(bǔ)體可能是膜性腎病治療的另一個(gè)靶點(diǎn)。不幸的是，一項(xiàng)未發(fā)表的、前瞻性的、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在117例膜性腎病患者治療過程中，與安慰劑相比，4個(gè)月的依庫珠單抗(一種針對(duì)補(bǔ)體C5的單克隆抗體)治療(每2或4周8mg/kg)未發(fā)揮任何降蛋白尿作用。然而，這項(xiàng)研究的結(jié)果是不確定的，因?yàn)檠芯渴褂玫牡蛣┝康囊缼熘閱慰刮赐耆种蒲a(bǔ)體系統(tǒng)的活化。新的補(bǔ)體抑制劑包括口服制劑、重組蛋白、小分子、新的單克隆抗體、小干擾RNA制劑以及上調(diào)天然補(bǔ)體抑制劑的方法將在不久的將來用于臨床。這些藥物的療效有望在以補(bǔ)體為治療靶點(diǎn)的RCT研究中進(jìn)行評(píng)估，尤其是在抗CD20單抗治療失敗的IMN和其余腎病綜合征患者中。

6 結(jié)論

在過去的十年中，對(duì)IMN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了重大的進(jìn)展，為治療帶來了新的前景。結(jié)合患者血清自身抗體滴度和蛋白尿以及血清白蛋白水平綜合評(píng)估，可以指導(dǎo)膜性腎病的診斷和個(gè)體化治療方案的制訂。傳統(tǒng)的、非特異性的免疫抑制方案將被更具有針對(duì)性、更安全的藥物所取代，如針對(duì)B細(xì)胞或記憶性漿細(xì)胞的靶向單克隆抗體，為基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化治療原則的新型治療模式鋪平道路。結(jié)合自身抗體滴度的綜合評(píng)估模式可以幫助臨床醫(yī)生確定哪些患者需要治療，哪些患者應(yīng)該停藥，以及哪些重癥或初始治療失敗的患者可能受益于新的、更安全的治療方案。由于，自身抗體滴度的出現(xiàn)和變化往往早于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此可以幫助我們?cè)贗MN較早期的階段，甚至在腎病綜合征發(fā)作之前，指導(dǎo)治療計(jì)劃的實(shí)施，以防止慢性和可能不可逆的腎臟組織學(xué)改變的發(fā)生。以往因?yàn)槟褪懿涣怂幬锒靖弊饔枚x擇非免疫抑制治療的這部分患者，將可以從包括針對(duì)B細(xì)胞或漿細(xì)胞的靶向單克隆抗體的治療中獲益。