青年單純收縮期高血壓研究進(jìn)展*

葉潤宇 龔深圳 綜述 陳曉平 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

近年來，青年人群越來越容易發(fā)生中風(fēng)、腎臟疾病，心血管疾病的死亡率也在增加[1-2]。青年高血壓的增多部分是由超重和肥胖造成的[3-4]。然而，目前對青年人群的血壓管理并沒有共識，尤其對青年單純收縮期高血壓患者。關(guān)于青年ISH的臨床結(jié)局的研究較少，關(guān)于它是否是“假性”高血壓仍有爭議[5-7]。因此，研究青年ISH的病因，對制定出針對個體的治療策略具有重要的臨床意義。本文就其流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 青年單純收縮期高血壓的流行病學(xué)

單純收縮期高血壓(Isolated systolic hypertension，ISH)定義為收縮壓(SBP)≧140mmHg和舒張壓(DBP)<90mmHg[8]，是老年高血壓最常見的形式，主要由于大動脈僵硬度增加和動脈順應(yīng)性降低。ISH對不良預(yù)后有重要的預(yù)測作用，因?yàn)樗Ｅc心血管和腎臟疾病有關(guān)[9-10]。盡管ISH常發(fā)生于老年人，但青年人中并不少見。Staessen等[11]是第一個根據(jù)年齡調(diào)查ISH發(fā)病率的。研究者認(rèn)為ISH發(fā)病率和年齡之間是J型曲線關(guān)系，即30歲人群的發(fā)病率為2%～8%，40～50歲人群發(fā)病率較低(0.1%～0.8%)，而70歲后患病率急劇增加(>12.6%)。人口學(xué)研究中，青年ISH的發(fā)生率差別較大，在2%～8%之間，高血壓人群中的發(fā)生率為14%～50%[12]。這與人群特點(diǎn)如年齡、種族、肥胖有關(guān)。在中國，Huang J等研究了15540名35～74歲的中國成人，其中7.6%為ISH, 7.4%為收縮期舒張期高血壓(systolic-diastolic hypertension,SDH),4.4%為單純舒張期高血壓(isolated diastolic hypertension,IDH)，ISH的發(fā)生率隨著年齡而增加，而老年女性較老年男性更高，農(nóng)村發(fā)生率高于城市[13]。英國的Enigma研究表明，ISH是17～27歲青年人群中最常見的高血壓(發(fā)生率約8%)[14]。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)的數(shù)據(jù)表明，18～39歲的美國人中，未經(jīng)治療的ISH的總體發(fā)生率在1988～1994年為0.7%，1999～2004年間增加了一倍(1.6%)[15]，2005～2010年進(jìn)一步增至1.9%[16]。這種不利趨勢背后的機(jī)制還不明確，但是肥胖、吸煙、生活方式和營養(yǎng)狀態(tài)的改變(包括攝鹽和甜食的增加)是青年人ISH患病的潛在原因[15]。

2 青年單純收縮期高血壓的發(fā)病機(jī)制

2.1 高動力狀態(tài) 美國的Stevo Julius是最早研究青年高血壓發(fā)病機(jī)制的人之一[17]。在平均年齡32.6歲的691名健康村民中進(jìn)行的Tecumseh研究中，Julius觀察到，臨界高血壓人群(37.4%)較正常血壓人群(10%)的高動力狀態(tài)更常見。高動力狀態(tài)的特征是心率和心臟指數(shù)增加，血漿去甲腎上腺素水平增加，提示這些年輕人群的交感亢進(jìn)。也有其他學(xué)者證實(shí)了臨界到輕度高血壓的交感過度活躍的存在[18-20]。在HARVEST研究中[21]，利用心率變異性的頻譜分析，Paolo Palatini等人探討了自主神經(jīng)系統(tǒng)活動在決定進(jìn)展為持續(xù)性高血壓中的作用，篩查了163名Ⅰ級高血壓和28名正常血壓者作為對照，發(fā)現(xiàn)超過1/3的的受試者心率變異性降低，交感優(yōu)勢明顯。6年的隨訪中，這組人群較沒有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙征象的人群更易發(fā)展為持續(xù)性高血壓。此外，盡管他們年輕，但他們的膽固醇水平增加，且動脈彈性降低。在進(jìn)一步分析中，HARVEST將參與者根據(jù)心搏量和心率分組。在這2種血流動力學(xué)變量中從第一到第三分位數(shù)，都觀察到脈壓的逐級增加，表明高動力狀態(tài)是外周脈壓的重要決定因素。

2.2 心搏量及動脈僵硬度增加 McEniery等人的Enigma研究對青年ISH的發(fā)病機(jī)理做了新貢獻(xiàn)[14]。他們測量了17～27歲的1008名個體外周和中心動脈壓，大動脈的脈搏波速度(aortic pulse wave velocity,PWV)，心輸出量(cardiac output,CO)，心搏量(stroke volume,SV)和外周血管阻力。觀察到ISH患者較血壓正常者有較高的外周和中心動脈壓、脈搏波速度、心輸出量和心搏量，而在脈壓放大、心率和外周血管阻力間二者沒有差異。與原發(fā)性高血壓患者相比，ISH患者有較低的平均動脈壓、心率和外周血管阻力，而脈壓放大、大動脈脈搏波速度、心輸出量和心搏量更高。因此，他們證實(shí)了心搏量增加是青年ISH患者的決定因素，也為動脈僵硬度是ISH的新的可能的決定因素提供了證據(jù)。在其研究的ISH患者中，41%的患者PWV和SV都增加，28%只有CO增加，20%只有PWV增加，11%兩項(xiàng)指標(biāo)都正常，表明ISH是一個有多種可能原因的異質(zhì)性群體。McEniery等人的Anglo-Cardiff Collaborative試驗(yàn)研究稱，盡管青年ISH較血壓正常者的脈壓放大現(xiàn)象明顯，但心搏量升高更顯著[22]，者表明心搏量在青年ISH發(fā)生中的重要作用。青年ISH的心搏量增加有可能發(fā)展為持續(xù)性高血壓，因此應(yīng)考慮其潛在的臨床意義[17， 23]。但缺乏青年人群的長期隨訪的前瞻性研究，因此不能確定ISH是否會發(fā)展為原發(fā)性高血壓。目前唯一的數(shù)據(jù)來自弗明翰心臟研究，該研究中，盡管基線時的平均年齡是45歲，ISH增加了未來發(fā)展為SDH的風(fēng)險[24]。在其他一些歐洲研究中，ISH和血壓正常者的心輸出量、心搏量和主動脈僵硬度無差異[25-26]。這些研究在人口和方法上的差異，可能是導(dǎo)致結(jié)果不一致的原因。

2.3 中心動脈壓和脈壓放大現(xiàn)象 一些作者認(rèn)為，青年ISH完全是良性的，稱其為“假性高血壓”[25, 27-28]。該現(xiàn)象最早是由O’Rourke等人在一項(xiàng)招募了6名14～23歲的ISH男性的小型觀察性研究中描述的[27]，這幾位年輕人相比同年齡段人群身高較高。該研究使用SphygmoCor系統(tǒng)進(jìn)行脈搏波分析，通過橈動脈扁平張力測定法評估中心動脈波形，發(fā)現(xiàn)青年ISH的中心收縮壓實(shí)際上是正常的，并且肱動脈處測量到的升高的收縮壓是由于來自升主動脈到上肢動脈(橈動脈和肱動脈)的脈壓放大效應(yīng)。脈壓放大被認(rèn)為是大動脈僵硬度降低、外周血管阻力降低、反射波從外圍返回的結(jié)果。因此，他們將青年ISH稱為“假性”高血壓。而目前在青年人群中沒有中心動脈壓和壓力放大的生理參考值，因此，青年ISH患者中的中心動脈壓和壓力放大是否是正常的仍有待確定。

中心動脈壓，反映了灌注靶器官(例如大腦，心臟和腎)的壓力，已有研究表明其較肱動脈壓與靶器官損害和伴隨的心血管疾病更相關(guān)[29-31]。然而中心動脈壓測量的臨床實(shí)施仍然具有挑戰(zhàn)性，目前評估中心動脈壓的金標(biāo)準(zhǔn)方法是侵入性測量(即心導(dǎo)管檢查)，這對健康個體是不現(xiàn)實(shí)的。因此，已開發(fā)出無創(chuàng)測量，包括從遠(yuǎn)端到主動脈(如頸動脈、肱動脈、橈動脈)的壓力波形記錄，使用平面壓力波測定對肱動脈血壓值進(jìn)行校準(zhǔn)[29]。

然而O’Rourke等人的結(jié)果僅僅局限于少數(shù)有選擇性的個體。因此，Mahmud等人調(diào)查了174名醫(yī)學(xué)生，其中11人確診了ISH[28]。這11人都是不吸煙且熱愛運(yùn)動的高個子男性。同樣使用了SphygmoCor設(shè)備，發(fā)現(xiàn)從肱動脈到中心動脈，他們較血壓正常者有增強(qiáng)的收縮壓放大效應(yīng)(31mmHg),而血壓正常者為20mmHg，表明心率低、中心動脈彈性高的健康、活躍男性出現(xiàn)了繼發(fā)于壓力增強(qiáng)的假性收縮期高血壓。McEniery等在ACCT III中證實(shí)了青年ISH中脈壓放大的決定作用[32-33]。這項(xiàng)研究的目的是探究4421名18～92歲個體中，年齡在何種程度上改變傳統(tǒng)心血管危險因素對動脈僵硬度和脈搏波反射的影響[32]。他們觀察到脈壓放大現(xiàn)象在血壓正常者和ISH者中都比老年人高，而ISH患者又高于血壓正常者。然而他們也觀察到，特別是在<30歲的年齡組中，心搏量增加對ISH的作用遠(yuǎn)大于脈壓放大[33]。從上面的數(shù)據(jù)可以看出，ISH是一個非常異質(zhì)的狀態(tài)，可能包括不同的高血壓類型。HARVEST研究中也表明了這個結(jié)果[26]，在該研究中，67名ISH患者根據(jù)中心動脈壓分成2組(以是否超過中位值120.5mmHg分為高低2組)，然后和血壓正常組比較。這些患者中，中心動脈壓低者發(fā)展為持續(xù)性高血壓的風(fēng)險較血壓正常者輕度升高，而低于中心動脈壓高的患者。因此，作者認(rèn)為當(dāng)中心動脈壓低時，青年ISH患者發(fā)展為持續(xù)性高血壓的風(fēng)險較低，此時不必治療。此外，中心動脈壓高的患者大動脈和小動脈的順應(yīng)性降低，總的外周阻力增加。這些中心動脈壓高的患者和ENIGMA研究中描述的動脈僵硬度增加的人群類似[14]，應(yīng)該仔細(xì)地隨訪，看他們是否需要降壓治療。

2.4 白大衣效應(yīng) Julius描述了另一個在青年ISH發(fā)病機(jī)制中可能起作用的因素是在臨界性至輕度高血壓患者中觀察到的白大衣效應(yīng)[17]。他們觀察到運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)的高血壓年輕人相比家庭自測血壓有更高的診室血壓，而運(yùn)動機(jī)能正常的高血壓和正常血壓者在診室和診室外血壓中差異很小，提示白大衣效應(yīng)是高動力狀態(tài)的一個重要組成部分。最近Lurbe和他的同事探索了白大衣效應(yīng)在ISH中的作用[34]。他們調(diào)查了593名平均年齡12.2歲的超重和肥胖兒童，根據(jù)高血壓亞型分為血壓正常組，ISH組，正常高值收縮壓組，IDH組；同時測量了中心動脈壓和動態(tài)血壓。在ISH組，只有25%的兒童中心動脈壓高，而SDH組50%兒童中心動脈壓高。如預(yù)期的那樣，ISH組的脈壓幅度最高。動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果顯示，大多數(shù)中心動脈壓正常的ISH兒童是白大衣高血壓。

3 青年單純收縮期高血壓的臨床結(jié)局

ISH的臨床意義可以通過對高血壓引起的心、腎、血管等的早期器官損害的研究來評估。而目前關(guān)于ISH的早期器官損害的研究很少。Radchenko等比較了低、高中心動脈壓組ISH患者(平均年齡32.2歲)的靶器官損害，超聲心動圖和頸動脈彩超數(shù)據(jù)在2組人群中并無差異，可能因?yàn)榛颊呋几哐獕旱臅r間較短(平均2.8年)[35]。Sorof等[36]觀察到的兒童ISH中，動脈內(nèi)膜中層厚度比血壓正常者高，而比IDH患者低。

目前已有研究表明，在年輕的成人中，平均收縮壓/舒張壓和未來生活中伴隨而來的心血管疾病有相關(guān)性[12, 37-38]。然而，這些研究沒有檢查高血壓亞型的風(fēng)險：如ISH、IDH和SDH。Strandberg等人在3267名30～45歲的芬蘭男性中研究了ISH對心血管疾病死亡率的影響，隨訪了32年，但只有17名參與者被歸類為ISH[39]。 Rutan等[40]對317871名35～57歲的美國白人進(jìn)行了超過6年的隨訪，證明ISH(定義為SBP≥160 mm Hg和DBP<90mm Hg)與冠心病(CHD)的死亡率風(fēng)險增加相關(guān)。但其定義不適用于目前的臨床實(shí)踐，參考值應(yīng)包括收縮壓在140～159mm Hg之間。

關(guān)于青年ISH的風(fēng)險最有力的證據(jù)，來自Yano等使用的芝加哥心臟協(xié)會工業(yè)研究檢測計(jì)劃數(shù)據(jù)的研究[12]?；€時對18～49歲15868名男性和11213名女性(平均年齡34歲)的CVD風(fēng)險進(jìn)行了調(diào)查，其中85%為非西班牙裔白人。所有患者在基線時均無冠心病，未接受降壓治療。參與者根據(jù)坐位肱動脈血壓分組(血壓水平分類依據(jù)JNC7定義[41])。平均31年的隨訪期間，有心血管疾病死亡1728人，1168人死于冠心病，223人死于中風(fēng)。對年齡、種族、教育程度、體重指數(shù)、吸煙、總膽固醇和糖尿病進(jìn)行了Cox比例風(fēng)險模型的調(diào)整，結(jié)果顯示，男性ISH患者心血管疾病和冠心病的風(fēng)險與正常高值血壓者相似，低于單純舒張期高血壓或收縮舒張期高血壓患者的風(fēng)險。女性ISH患者中與ISH相關(guān)的心血管疾病和冠心病風(fēng)險高于正常高值血壓或單純舒張性高血壓患者，低于收縮期舒張期高血壓患者。年齡(<40或≥40歲)和ISH之間的相互作用與CVD死亡風(fēng)險之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

正常高值血壓(發(fā)展為高血壓的前兆，但也和動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān))和該研究的ISH之間有相似的心血管疾病死亡風(fēng)險，可以理解為男性ISH是高血壓的一種較早期臨床階段。與男性不同，女性ISH死亡率高于正常高值血壓組。ISH的臨床意義，包括它的病理生理學(xué)，如何因性別而不同，從目前的研究來看并不明確。一般來說，女性與男性相比，由于有更大的中心脈壓和增強(qiáng)指數(shù)及較小的脈壓放大現(xiàn)象，而有更高的中心動脈壓[42]。ISH患者的肱動脈脈壓差高，因此其中心動脈壓可能升高，尤其在女性中。

4 青年ISH的治療

青年ISH患者是否應(yīng)該開始藥物治療仍存在爭議[6-7]。根據(jù)2013年ESH指南[8]，沒有證據(jù)表明這些患者能從藥物治療中獲益?；诂F(xiàn)有證據(jù)，這些年輕人應(yīng)該僅僅接受生活方式的建議，并密切觀察。生活方式的改變，包括飲食干預(yù)(限鹽和增加鉀、多食蔬菜、水果)、減肥、戒煙和有氧運(yùn)動，是青年ISH管理的基本方法。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析表明，在45歲以下的成年人，通過能量限制，體育活動或兩者結(jié)合的手段，接近5kg的減重可使收縮壓降低5mm Hg[43]。2016ESH指南對兒童和青少年建議測量中心動脈壓來更好地評估ISH患者的風(fēng)險狀況，但沒有提及基于這項(xiàng)評估相關(guān)的治療[44]。NICE指南建議，40歲以下的Ⅰ級高血壓患者，并且沒有靶器官損害、心血管疾病、腎臟疾病或糖尿病的證據(jù)，應(yīng)該僅評估繼發(fā)性高血壓的原因，并對靶器官損害進(jìn)行詳細(xì)評估[45]。這也表明，ISH患者不應(yīng)該接受藥物治療。

5 小結(jié)與啟示

本綜述為青年ISH患者形成異質(zhì)性群體提供了證據(jù)。他們有不同的血流動力學(xué)模式，如由于交感優(yōu)勢而導(dǎo)致心搏量增加，和/或動脈僵硬度增加，或者可能有動脈彈性增加，伴有從外周到中心部位的脈壓放大。目前并不支持在青年ISH人群中適用降壓治療。通過24h動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)白大衣高血壓，記錄到正常的中心收縮壓以及早期器官損害的缺乏，都有理由支持不對他們進(jìn)行治療。而且降壓藥物會產(chǎn)生副作用，一些藥物也會限制體力運(yùn)動[46]，隨之降低青年人群的生活質(zhì)量。未來需要長期的隨訪研究來確定青年ISH是否是良性疾病來幫助診斷和治療，以使患者獲益。

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