進(jìn)展期皮膚惡性黑色素瘤治療現(xiàn)狀

金 谷綜述，李 濤審校（浙江省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤外科，杭州310022）

皮膚惡性黑色素瘤（CMM）惡性程度高，易于早期轉(zhuǎn)移，發(fā)病率逐年上升。既往進(jìn)展期CMM的治療一直停滯不前，傳統(tǒng)化療并無生存獲益，生存期僅8～10個(gè)月，并與75%皮膚癌死亡事件相關(guān)[1]。近年來免疫和靶向治療的突破，徹底改變了進(jìn)展期CMM的治療，2011年至今美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)8種藥物上市，為患者提供了延長生存的希望。本文擬綜述進(jìn)展期CMM治療現(xiàn)狀，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供幫助。

1 系統(tǒng)性治療

1.1 靶向治療 多數(shù)CMM轉(zhuǎn)移灶有BRAF基因突變，其編碼的絲/蘇氨酸激酶激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖與分化，以該蛋白為靶點(diǎn)的新藥借此涌現(xiàn)。維莫非尼（vemurafenib）特異性抑制BRAF V600E突變，Ⅲ期試驗(yàn)將675例未治且不可切除的進(jìn)展期患者按1：1隨機(jī)給予維莫非尼或達(dá)卡巴嗪（DTIC）[2]，結(jié)果顯示6個(gè)月總生存率（OS）分別為86%、64%，無進(jìn)展生存期（PFS）分別為 5.3、1.6個(gè)月，以及客觀緩解率（ORR）分別為48%、5%，說明維莫非尼均明顯獲益，鑒于其優(yōu)異反應(yīng)，試驗(yàn)中期分析即提前終止，并被美國FDA批準(zhǔn)為用于攜帶BRAF突變轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的治療。BRAF V600E/K突變抑制劑達(dá)拉非尼（dabrafenib）也隨后獲批上市，雖然與DTIC相比僅有PFS改善（5.1、2.7個(gè)月），并無OS的獲益，但根據(jù)英國國家醫(yī)療與保健研究所審查藥物生產(chǎn)商提交的數(shù)據(jù)，通過間接比較顯示維莫非尼和達(dá)拉非尼在PFS或OS 上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[3]。

BRAF抑制劑療效良好，但緩解持續(xù)時(shí)間短，6～8個(gè)月大多出現(xiàn)耐藥。耐藥可能與MAPK再活化有關(guān)，治療后出現(xiàn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化水平升高[4]，是 N?RAS和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK）出現(xiàn)了次級(jí)突變，但給藥前存在的MEK1突變不易發(fā)生耐藥，而其他耐藥機(jī)制包括受體酪氨酸激酶過表達(dá)激活MAPK 導(dǎo)致蛋白激酶 B（AKT）激活和 RAS?CRAF?MEK信號(hào)傳導(dǎo)。RAS基因共同突變還會(huì)增加皮膚鱗癌和角化棘皮瘤發(fā)生，尤其是慢性日光損傷的老年患者，因此，聯(lián)合MEK抑制劑可能會(huì)減少耐藥和皮膚鱗癌的發(fā)生。目前，主要的MEK抑制劑包括曲美替尼（tra?metinib）和考比替尼（cobimetinib）。聯(lián)合方案已成為BRAF突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的一線治療方案，對(duì)靶向治療初治患者，可以較BRAF抑制劑顯著延長 PFS和 OS，提高 ORR，而不良事件（AEs）沒有增加且皮膚相關(guān)AEs更少，但靶向治療后再進(jìn)展病例療效有限，ORR＜15%[5]?？急忍婺崾荕EK1和MEK2的可逆抑制劑，Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，考比替尼聯(lián)合維羅非尼方案的ORR為68%，PFS為9.9個(gè)月[6]。因此，2015年美國FDA批準(zhǔn)考比替尼上市，并成為達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合方案的可替代選擇。

靶向治療已成為BRAF突變陽性進(jìn)展期CMM患者的一線方案，但BRAF野生型仍需探尋新靶點(diǎn)和可信生物標(biāo)志物。KIT目前被研究最多，其突變廣泛分布于外顯子 9、11、13、17和 18，但 CMM 中突變率僅為7%，且主要為肢端型。即使已用于治療，但仍缺乏足夠病例的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確KIT抑制劑伊馬替尼的療效，Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)病例有較多黏膜惡性黑色素瘤，提示伊馬替尼可能對(duì)黏膜惡性黑色素瘤更有效。GUO等[7]報(bào)道，新 KIT抑制劑尼洛替尼（nilotinib）的 ORR達(dá)26.2%，與伊馬替尼相似，特別在外顯子11突變時(shí)療效優(yōu)于伊馬替尼，胃腸道等AEs更少，因此，尼洛替尼可能是伊馬替尼不能耐受患者的可替代選擇。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）的激活通過2個(gè)信號(hào)途徑：抗原呈遞細(xì)胞（APC）上抗原與T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合，以及T細(xì)胞CD28受體與APC的B7分子連接，激活后引起效應(yīng)子作用。T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)被由許多刺激/抑制分子構(gòu)成的檢查和平衡系統(tǒng)嚴(yán)格控制，抑制性受體也被稱為免疫檢查點(diǎn)，調(diào)節(jié)CTL活化和效應(yīng)子作用以維持自身免疫耐受，并限制致病性侵入誘發(fā)的免疫應(yīng)答對(duì)旁觀者組織間接造成損傷。迄今為止，研究最多的免疫檢查點(diǎn)是CTL相關(guān)蛋白4（CTLA?4）和程序性細(xì)胞死亡受體 1（PD?1）。

CTLA?4是活化T細(xì)胞表達(dá)的跨膜抑制性受體，其單抗ipilimumab在多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示出獲益。676例進(jìn)展期CMM患者被隨機(jī)分入ipilimumab+gp100肽疫苗（PV）組、ipilimumab組和gp100 PV組，中位生存期各為10.0、10.1、6.1個(gè)月，含ipilimumab的兩組均顯著高于gp100 PV組，但含ipilimumab的兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這是第一個(gè)顯示ipilimumab在進(jìn)展期CMM有生存獲益的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[8]。MAIO等[9]研究中納入502例進(jìn)展期CMM患者并給予ipilimum?ab+DTIC或DTIC，OS作為主要結(jié)局指標(biāo)，早期結(jié)果顯示中位生存期為11.2個(gè)月和9.1個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比率=0.72，P＜0.001），基于此，2011年美國FDA即批準(zhǔn)其上市。后續(xù)隨訪聯(lián)合組 5年 OS（18.2%）明顯優(yōu)于單藥組（8.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），并在治療第3年生存曲線出現(xiàn)平臺(tái)，預(yù)示部分進(jìn)展期患者可長期獲益。生存資料的合并分析也顯示相似的結(jié)果，1 861例患者接受不同劑量ipilimumab治療，中位生存期11.4個(gè)月，3年OS為22%，同樣在治療3年時(shí)出現(xiàn)生存曲線的平臺(tái)并與藥物劑量無關(guān)[10]。隨后ipilimumab獲批用于Ⅲ期CMM的術(shù)后輔助治療，這也是干擾素后第1個(gè)用于輔助治療的藥物。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，ipilimumab 10 mg/kg較安慰劑在5年P(guān)FS、OS和無遠(yuǎn)處疾病生存上均明顯獲益[11]，但3/4級(jí)免疫相關(guān)AEs也明顯增多，53.3%的患者終止治療并有1%死亡，因此，在再發(fā)或進(jìn)展的可切除移行轉(zhuǎn)移等高?；颊咝g(shù)后予以ipilimumab輔助治療時(shí)，未來仍有以下問題值得臨床試驗(yàn)探索：（1）誘導(dǎo)期劑量是否給予10 mg/kg；（2）維持治療是否需要3年。

PD?1 有 2 個(gè)天然配體：PD?L1（B7?H1）、PD?L2（B7?DC）。PD?1 與 PD?L2 結(jié)合的效應(yīng)目前尚不清楚，而與PD?L1結(jié)合可抑制CTL效應(yīng)子作用，調(diào)整宿主免疫并保持自身免疫耐受，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以操縱這一抑制作用并誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭，保護(hù)自身逃避免疫消除。許多腫瘤中已證實(shí)有PD?L1上調(diào)，并且阻斷PD?1與其配體結(jié)合已在動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭并誘導(dǎo)腫瘤消退，因此，PD?1單克隆抗體是近年來腫瘤學(xué)界熱門話題之一，目前研究最多的單抗是nivolumab和pembroli?zumab，且均已被美國FDA批準(zhǔn)上市。

Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中nivolumab緩解率27.6%，3 mg/kg具有最佳療效（ORR為41%，PFS為9.7個(gè)月，中位生存期20.3個(gè)月）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)CHECKMATE?066試驗(yàn)納入418例BRAF野生型進(jìn)展期CMM患者并接受nivolumab或DTIC治療，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，兩組在OS（72.9%vs.42.1%）、PFS（5.1個(gè)月vs.2.2個(gè)月）及 ORR（40.0%vs.13.9%）上均顯示nivolumab明顯獲益，而DTIC組 3/4級(jí) AEs發(fā)生率（17.6%vs.11.7%）更高[12]。CHECKMATE?037試驗(yàn)納入ipilimumab或BRAF抑制劑治療后進(jìn)展患者并給予nivolumab或化療，兩組ORR分別為 31.7%和 10.6%，nivolumab獲益明顯且與BRAF突變狀態(tài)無關(guān)，起效更早（2.1個(gè)月vs.3.5個(gè)月）[13]。

pembrolizumab的獲批基于KEYNOTE?001試驗(yàn)[14]，這是腫瘤界迄今最大的Ⅰ期研究，納入655例患者并以O(shè)RR作為主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示，pembrolizumab不僅獲益，且初治隊(duì)列在ORR（45%vs.33%）、1年無進(jìn)展生存率（52%vs.35%）、中位生存期（31個(gè)月vs.23個(gè)月）、1年 OS（73%vs.66%）及 2年 OS（60%vs.49%）上均較全隊(duì)列有更大獲益，提示應(yīng)早期使用pembrolizumab。KEYNOTE?002試驗(yàn)比較pembrolizumab和化療，540例患者隨機(jī)分為pembrolizumab 2 mg/kg組、10 mg/kg組與化療組，6個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為34%、38%和16%，pembrolizumab組均優(yōu)于化療組（HR=0.57、0.50，P＜0.0001），而 AEs發(fā)生率分別為 11%、14% 和 26%[15]，提示pembrolizumab的治療獲益更佳和不良反應(yīng)更輕。KEYNOTE?006試驗(yàn)納入834例患者接受pembrolizumab 2周重復(fù)、pembrolizumab 3周重復(fù)或ipilimumab治療，6個(gè)月無進(jìn)展生存率（47.3%、46.4%和26.5%）、1年OS（74.1%、68.4% 和 58.2%）、ORR（33.7%、32.9% 和11.9%）和 3～5 級(jí) AEs（13.3%、10.1% 和 19.9%）等提示[16]，pembrolizumab有更好的療效與耐受性，但2周與3周方案療效相似。

單藥緩解率不高，而CTLA?4與PD?1是T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的非重疊調(diào)節(jié)劑，可能存在互補(bǔ)活性，因此聯(lián)合方案可能是提高療效的選擇。CHECKMATE?069試驗(yàn)結(jié)果顯示，nivolumab+ipilimumab較ipilimumab單藥在兩年OS（63.8%vs.53.6%）方面效果更優(yōu)，但3/4級(jí)AEs發(fā)生率（54%vs.20%）也更高[17]。Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)納入945例進(jìn)展期患者接受nivolumab+ipilimumab、niv?olumab或ipilimumab治療，主要終點(diǎn)PFS和OS，首先報(bào)道PFS的結(jié)果，三組各為11.5、6.9和2.9個(gè)月，聯(lián)合組明顯優(yōu)于任一單藥組；亞組分析顯示，PD?L1陽性亞組PFS為14.0個(gè)月，PD?L1陰性亞組中聯(lián)合組的11.2個(gè)月高于nivolumab組的5.3個(gè)月。雖然療效更好，但3/4級(jí)AEs更多，三組各為55.0%、16.3%和27.3%，即使大多可控但仍有部分終止治療[18]。鑒于此，未來需探尋最佳給藥順序及方案，已有Ⅰ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)序貫給藥毒性較低，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床有明顯活性和安全性，尤其是PD?1單抗，正在打破進(jìn)展期CMM既往治療的壁壘，帶來改善生存的希望。期待生存獲益更成熟的數(shù)據(jù)來推動(dòng)其作為一線標(biāo)準(zhǔn)方案，而最佳藥物組合、治療持續(xù)時(shí)間和治療順序是未來研究的焦點(diǎn)。

1.3 過繼性細(xì)胞免疫治療（ACT） ACT正成為癌癥個(gè)體化治療的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域，目前研究主要集中在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞法（TIL），其基本原理是將自體腫瘤組織T淋巴細(xì)胞經(jīng)離體活化和大量擴(kuò)增后再回輸患者體內(nèi)，最早由ROSENBERG等[19]報(bào)道。

TIL輸注前需清除體內(nèi)淋巴細(xì)胞，減少對(duì)生長因子和細(xì)胞因子的競爭，并為過繼輸注細(xì)胞增殖提供足夠空間，從而產(chǎn)生抗腫瘤效果，并且清除越徹底，抗腫瘤效果越好。小型Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)ORR均有50%左右，部分能維持完全緩解（CR）。ROSENBERG等[19]采用全身照射徹底清除患者體內(nèi)免疫細(xì)胞，根據(jù)照射劑量分為12 Gy組、2 Gy組和未照射組，均接受相同化療和TIL。結(jié)果顯示，三組ORR分別為72%、52%和49%，CR分別為40%、20%和12%，多數(shù)CR病例隨訪3年仍維持無病生存，這是ACT迄今療效最佳的報(bào)道，但高劑量組毒性反應(yīng)重，12 Gy組1/3出現(xiàn)血栓性微血管病變，未來仍需確證其療效，為其作為腫瘤實(shí)踐的新治療方案鋪平道路，但TIL需要可及的腫瘤組織、生產(chǎn)程序復(fù)雜并且由高劑量化療、T細(xì)胞回輸和靜脈白細(xì)胞介素（IL）三步組成的治療方案，毒性反應(yīng)強(qiáng)，因此目前僅在有限病例中開展。

2 區(qū)域肢體隔離灌注（ILP）/肢體隔離輸注（ILI）

ILP是治療衛(wèi)星結(jié)節(jié)或移行轉(zhuǎn)移的有效手段。69例進(jìn)展期CMM完全切除衛(wèi)星結(jié)節(jié)或移行灶后行ILP或觀察，隨訪25年，ILP組中位生存期（95個(gè)月）遠(yuǎn)高于觀察組（38個(gè)月）[20]。HOEKSTRA 等[21]對(duì)比腫瘤壞死因子和美法侖（左旋苯丙氨酸氮芥）的聯(lián)合方案（TM?ILP）與單藥美法侖，兩組CR無明顯差異，雖然單藥療效相似，但聯(lián)合方案仍是大塊病灶的首選。ILP治療后區(qū)域再進(jìn)展者可重復(fù)TM?ILP，ORR 86%，CR率65%，局部AEs發(fā)生率中70%為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，初次CR有更高比例的CR和ORR[22]，因此重復(fù)TM?ILP安全可行。

ILI原理與ILP類似，但僅在皮下操作，侵害性小且易操作。迄今為止，ILI最大病例數(shù)的報(bào)道來自澳大利亞多中心研究[23]，316例ORR 75%，CR率33%，3/4級(jí)AEs發(fā)生率30%?；仡櫺苑治?個(gè)研究共計(jì)576例，ORR 73%，緩解率滿意且AEs較少，并且ILI多用于年齡大、分期晚等有利反應(yīng)可能減少的患者[24]。因此，ILI是ILP良好的替代方案，尤其是難以耐受ILP者。

3 局部治療

3.1 手術(shù) 進(jìn)展期CMM皮膚、皮下轉(zhuǎn)移的治療既往沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”，手術(shù)因早期“無病”生存和可接受的AEs，仍是選擇之一。即使是臟器轉(zhuǎn)移，完全切除也會(huì)帶來生存獲益。HOWARD等[25]研究入組Ⅳ期CMM患者接受手術(shù)或藥物，4年OS各為20.8%和7.0%，亞組分析顯示，Ⅳ期各亞組手術(shù)均能帶來明顯生存獲益，并且不受轉(zhuǎn)移部位和數(shù)目的影響，Ⅳa期手術(shù)組中位生存期甚至超過60個(gè)月，4年OS為69.3%，而藥物組為0，雖然研究存在選擇偏倚，但仍提示手術(shù)可作為治療計(jì)劃的一部分。E4697試驗(yàn)納入815例病灶可切除的進(jìn)展期CMM患者，切除所有病灶后隨機(jī)分入由粒細(xì)胞?巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM?CSF）、PV和安慰劑相互組合的各治療組，中位隨訪8.1年，各組間PFS和OS無區(qū)別，總OS達(dá)45.6%，僅接受安慰劑共296例，OS為55.1%，鑒于GM?CSF和PV并無生存獲益的數(shù)據(jù)支持，提示手術(shù)是治療選擇之一[26]。

手術(shù)需考慮能否完全切除病灶和腫瘤倍增時(shí)間，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少、腫瘤體積小和PFS長是有意義的預(yù)后指標(biāo)[25]。即使系統(tǒng)治療的突破性進(jìn)展已明顯改善進(jìn)展期CMM患者的預(yù)后，但由于CR比例不高，因此，包含手術(shù)的聯(lián)合方案依然是合理而且必要的。ACT治療緩解后再進(jìn)展患者，完全切除病灶并中位隨訪62個(gè)月，PFS為11個(gè)月，5年OS為57%[27]，提示免疫治療等的進(jìn)步，可能會(huì)提高手術(shù)在進(jìn)展期CMM治療中的地位，未來了解腫瘤生物學(xué)行為有助于決定治療中手術(shù)的選擇與否和時(shí)機(jī)。

3.2 IL?2 靜脈高劑量IL?2用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，但ORR僅為16%且不良反應(yīng)多，限制了其在臨床的大范圍應(yīng)用。病灶內(nèi)注射可以減少毒性反應(yīng)，近年來用于移行轉(zhuǎn)移和M1a期的治療?；仡櫺苑治?個(gè)研究共140例患者，累計(jì)病灶2 182個(gè)且CR率達(dá)78%，50%的患者達(dá)到CR，而發(fā)生3級(jí)以上AEs僅3例[28]。SHI等[29]病灶內(nèi)注射IL?2并外用咪喹莫特和維甲酸治療皮膚轉(zhuǎn)移，CR率達(dá)100%。說明咪喹莫特通過TLR7?MyD88通路激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)抗腫瘤活性，但皮膚對(duì)咪喹莫特存在免疫抗性且局部滲透較差，限制了樹突細(xì)胞激活，而維甲酸促進(jìn)角化細(xì)胞成熟，增加表皮滲透，因此推薦病灶內(nèi)注射IL?2聯(lián)合外用咪喹莫特和維甲酸的方案作為進(jìn)展期CMM皮膚轉(zhuǎn)移灶的一線治療方案，但仍需未來研究探尋生存獲益。

3.3 溶瘤疫苗 溶瘤疫苗（T?VEC）是特殊研制的病灶內(nèi)注射用藥，敲除了1型皰疹病毒內(nèi)編碼基因，優(yōu)選生長于腫瘤細(xì)胞并促其溶解，進(jìn)而釋放病毒顆粒產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)釋放高濃度GM?CSF，吸引樹突狀細(xì)胞呈遞腫瘤抗原給T細(xì)胞，誘導(dǎo)靶向腫瘤的全身免疫反應(yīng)，這種非注射部位的抗腫瘤作用也被稱為異位效應(yīng)，既往也見于放療和熱療的報(bào)道，是T?VEC良好的抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)T?VEC還保留對(duì)阿昔洛韋等抗皰疹病毒藥物敏感性，因此治療安全可控。

既往開發(fā)的癌癥疫苗療效不佳，但T?VEC早期Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果令人滿意，隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中最重要的就是OPTiM[30]，試驗(yàn)入組436例Ⅲb～Ⅳ期患者，均有局部可注射但不能手術(shù)切除的病灶，按2∶1隨機(jī)接受病灶內(nèi)注射T?VEC和皮下注射GM?CSF，研究主要終點(diǎn)是持續(xù)緩解率（DRR），定義為最初12個(gè)月內(nèi)開始并且持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月的CR和部分緩解，次要終點(diǎn)包括 ORR和 OS。最終結(jié)果證實(shí)，T?VEC在 DRR（16.3%）與 ORR（26.4%）上均優(yōu)于 GM?CSF（分別為2.1%、5.7%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），并且 T?VEC組有32例達(dá)到CR，而GM?CSF組僅1例。兩組中位生存期分別為23.3、18.9個(gè)月，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)比為0.79（P=0.051），雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但已體現(xiàn)出趨勢性特征。不良反應(yīng)方面，T?VEC組最常見的是疲勞、寒戰(zhàn)和發(fā)熱，發(fā)生率唯一超過2%的嚴(yán)重AEs是蜂窩織炎?；贠PTiM的結(jié)果，2015年10月美國FDA批準(zhǔn)T?VEC用于CMM不可切除的皮膚、皮下及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，這也是第一個(gè)用于癌癥治療的溶瘤病毒。

T?VEC顯著的臨床療效為進(jìn)展期CMM的治療開辟了全新的天地，未來期待與其他藥物或治療手段的聯(lián)合應(yīng)用是否能獲得更佳的結(jié)果，同時(shí)還需要進(jìn)一步闡明其分子及細(xì)胞機(jī)制，解釋T?VEC可以取得如此成功的原因，而其他幾個(gè)編碼GM?CSF的溶瘤病毒仍停留在臨床前試驗(yàn)。

4 小 結(jié)

過去10年，靶向及免疫治療的進(jìn)展正在逐漸改善進(jìn)展期CMM的生存情況，而手術(shù)、ILP、IL?2等傳統(tǒng)治療手段依然是移行轉(zhuǎn)移和M1a期患者值得信賴的治療選擇，新型的病灶內(nèi)治療藥物溶瘤病毒，展現(xiàn)了其與全身性治療不同的獨(dú)特機(jī)會(huì)，因此把握各種治療手段將有助于提高進(jìn)展期CMM的治療效果。

[1]SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A.Cancer Statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7?30.

[2]CHAPMAN PB，HAUSCHILD A，ROBERT C，et al.Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J].N Engl J Med，2011，364（26）：2507?2516.

[3]FLEEMAN N，BAGUST A，BEALE S，et al.Dabrafenib for treating un?resectable，advanced or metastatic BRAF V600 Mutation?Positive mela?noma：an evidence review group perspective[J].Pharmacoeconomics，2015，33（9）：893?904.

[4]MANZANO JL，LAYOS L，BUGéS C，et al.Resistant mechanisms to BRAF inhibitors in melanoma[J].Ann Transl Med，2016，4（12）：237.

[5]DHILLON S.Dabrafenib plus trametinib：a review in advanced melano?ma with a BRAF（V600）mutation[J].Target Oncol，2016，11（3）：417?428.

[6]SIGNORELLI J，SHAH GANDHI A.Cobimetinib[J].Ann Pharmacother，2017，51（2）：146?153.

[7]GUO J，CARVAJAL RD，DUMMER R，et al.Efficacy and safety of nilo?tinib in patients with KIT?mutated metastatic or inoperable melanoma：final results from the global，single?arm，phase II TEAM trial[J].Ann Oncol，2017，28（6）：1380?1387.

[8]HODI FS，O′DAY SJ，MCDERMOTT DF，et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].N Engl J Med，2010，363（8）：711?723.

[9]MAIO M，GROB JJ，AAMDAL S，et al.Five?year survival rates for treat?ment?naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial[J].J Clin Oncol，2015，33（10）：1191?1196.

[10]SCHADENDORF D，HODI FS，ROBERT C，et al.Pooled analysis of long?term survival data from phaseⅡ and phaseⅢ trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma[J].J Clin Oncol，2015，33（17）：1889?1894.

[11]EGGERMONT AM，CHIARION?SILENI V，GROB JJ，et al.Prolonged survival in stageⅢmelanoma with ipilimumab adjuvant therapy[J].N Engl J Med，2016，375（19）：1845?1855.

[12]ROBERT C，LONG GV，BRADY B，et al.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med，2015，372（4）：320?330.

[13]WEBER JS，D′ANGELO SP，MINOR D，et al.Nivolumab versus che?motherapy in patients with advanced melanoma who progressed after an?ti?CTLA?4 treatment（CheckMate 037）：a randomised，controlled，open?label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（4）：375?384.

[14]RIBAS A，HAMID O，DAUD A，et al.Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melano?ma[J].JAMA，2016，315（15）：1600?1609.

[15]RIBAS A，PUZANOV I，DUMMER R，et al.Pembrolizumab versus in?vestigator?choice chemotherapy for ipilimumab?refractory melanoma（KEYNOTE?002）：a randomised，controlled，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（8）：908?918.

[16]ROBERT C，SCHACHTER J，LONG GV，et al.Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma[J].N Engl J Med，2015，372（26）：2521?2532.

[17]HODI FS，CHESNEY J，PAVLICK AC，et al.Combined nivolumab and ipilimumabversusipilimumabaloneinpatientswithadvancedmelanoma：2?year overall survival outcomes in a multicentre，randomised，controlled，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2016，17（11）：1558?1568.

[18]LARKIN J，CHIARION?SILENI V，GONZALEZ R，et al.Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J].N Engl J Med，2015，373（1）：23?34.

[19]ROSENBERG SA，YANG JC，SHERRY RM，et al.Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T?cell transfer immunotherapy[J].Clin Cancer Res，2011，17（13）：4550?4557.

[20]OLOFSSON BAGGE R，MATTSSON J，HAFSTR?M L.Regional hyper?thermic perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant melanoma of the extremities??long?term follow?up of a randomised tri?al[J].Int J Hyperthermia，2014，30（5）：295?298.

[21]HOEKSTRA HJ，VEERMAN K，VAN GINKEL RJ.Isolated limb perfu?sion for in?transit melanoma metastases：melphalan or TNF?melphalan perfusion[J].J Surg Oncol，2014，109（4）：338?347.

[22]DEROOSE JP，GRüNHAGEN DJ，EGGERMONT AM，et al.Repeated isolated limb perfusion in melanoma patients with recurrent in?transit metastases[J].Melanoma Res，2015，25（5）：427?431.

[23]KROON HM，COVENTRY BJ，GILES MH，et al.Australian multicenter study of isolated limb infusion for melanoma[J].Ann Surg Oncol，2016，23（4）：1096?1103.

[24]KROON HM，HUISMANS AM，KAM PC，et al.Isolated limb infusion with melphalan and actinomycin D for melanoma：a systematic review[J].J Surg Oncol，2014，109（4）：348?351.

[25]HOWARD JH，THOMPSON JF，MOZZILLO N，et al.Metastasectomy for distant metastatic melanoma：analysis of data from the first Multi?center Selective Lymphadenectomy Trial（MSLT?I）[J].Ann Surg Oncol，2012，19（8）：2547?2555.

[26]LAWSON DH，LEE S，ZHAO FR，et al.Randomized，placebo?con?trolled，phase Ⅲ trial of yeast?derived granulocyte?macrophage colony?stimulating factor（GM ?CSF）versus peptide vaccination versus GM?CSF plus peptide vaccination versus placebo in patients with no evi?dence of disease after complete surgical resection of locally advanced and/or stageⅣ melanoma：a trial of the eastern cooperative oncology group?American college of radiology imaging network cancer research group（E4697）[J].J Clin Oncol，2015，33（34）：4066?4076.

[27]KLEMEN ND，F(xiàn)EINGOLD PL，GOFF SL，et al.Metastasectomy follow?ing immunotherapy with adoptive cell transfer for patients with ad?vanced melanoma[J].Ann Surg Oncol，2017，24（1）：135?141.

[28]BYERS BA，TEMPLE?OBERLE CF，HURDLE V，et al.Treatment of in?transit melanoma with intra?lesional interleukin?2：a systematic review[J].J Surg Oncol，2014，110（6）：770?775.

[29]SHI VY，TRAN K，PATEL F，et al.100%Complete response rate in pa?tients with cutaneous metastatic melanoma treated with intralesional in?terleukin（IL）?2，imiquimod，and topical retinoid combination therapy：results of a case series[J].J Am Acad Dermatol，2015，73（4）：645?654.

[30]ANDTBACKA RH，KAUFMAN HL，COLLICHIO F，et al.Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma[J].J Clin Oncol，2015，33（25）：2780?2788.