重癥急性胰腺炎的治療進展

劉 艷綜述，謝友紅審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院消化中心，重慶401331）

重癥急性胰腺炎（SAP）是一類臨床常見的起病急、發(fā)展迅速、病情復(fù)雜兇險、病死率高的急腹癥之一。自1889年被大家關(guān)注以來，人們就不斷深入研究其發(fā)病機制及治療，SAP是一個有多因素參與的、復(fù)雜的病理生理過程，早期即可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、多器官功能不全（MODS），病死率高達 20%～30%[1]。該病的治療方式包含多方面，如內(nèi)外科、中醫(yī)、內(nèi)鏡及介入治療等，由于病情復(fù)雜，常累及多種組織器官，且個體變化差異大，因此在選擇具體的治療方法時，應(yīng)根據(jù)不同病因、不同時期，采取全面綜合并具有個體化特點的治療方案。

SAP的治療方式經(jīng)歷了不同的演變過程，從19世紀(jì)80年代主張早期積極手術(shù)到隨后的個體化治療。目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認為，決定SAP預(yù)后和結(jié)局的關(guān)鍵是SIRS所致的MODS或衰竭的程度及持續(xù)時間，局部并發(fā)癥，如無癥狀的假性囊腫、局部胰腺壞死等可自行愈合，無須手術(shù)[2]，且早期壞死的胰腺組織和正常組織分界不清，難于徹底分離及清除，增加手術(shù)并發(fā)癥的機會，并且術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)也可能加重機體炎性反應(yīng)的程度，最終導(dǎo)致加重循環(huán)障礙、提高病死率。因此，SAP的治療策略日趨保守，傳統(tǒng)外科手術(shù)的重要性正逐漸被以內(nèi)科為主的綜合治療所取代，特別是“個體化治療方案”指導(dǎo)下的綜合治療。

1 內(nèi)科綜合性治療

1.1 一般治療 包括禁食禁飲、胃腸減壓，藥物包括解痙、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等。

1.2 液體復(fù)蘇 SAP早期大量液體聚集在第三間隙，發(fā)生毛細血管滲漏綜合征，引起循環(huán)血量減少和血液濃縮[3]，因此，早期液體復(fù)蘇對于改善組織氧合和微循環(huán)灌注具有關(guān)鍵作用。研究表明，早期液體復(fù)蘇更能降低胰腺壞死率、MODS發(fā)生率及病死率[4]。對于合并心血管疾病和（或）腎臟疾病患者推薦進行短期大量補液除外，最佳液體組合可按晶體液∶膠體為3∶1給予，晶體液推薦使用乳酸林格氏液。入院后的48 h，應(yīng)每隔8～12 h評估液體需求，液體復(fù)蘇目標(biāo)是平均動脈壓（MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或尿量大于或等于 0.5～1.0 mL/kg[5?6]。

1.3 營養(yǎng)支持及抑酶治療

SAP患者處于高代謝分解狀態(tài)，代謝紊亂多發(fā)，且在治療期間能量消耗大，故營養(yǎng)支持治療需盡早進行[7]。在發(fā)病早期使用腸內(nèi)營養(yǎng)比腸外營養(yǎng)更能有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率，并提高患者的生存率[8]。最好在入院48 h內(nèi)就開始，此“時間窗”的腸內(nèi)營養(yǎng)不僅優(yōu)于腸外營養(yǎng)，且優(yōu)于48 h后開展的腸內(nèi)營養(yǎng)[9]。腸內(nèi)營養(yǎng)中最為有效的2種途徑為鼻胃管和鼻空腸管[10]。但當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)不能滿足機體所需和（或）有腸道并發(fā)癥發(fā)生時，可以考慮腸外營養(yǎng)。

胰酶激活是胰腺炎發(fā)生機制的一個方面，故入院后即需對患者進行禁食禁飲、持續(xù)胃腸減壓，使用質(zhì)子泵抑制劑及能廣泛抑制胰蛋白酶等物質(zhì)的活性及釋放等藥物（如生長抑素等）。但其療效需要更大規(guī)模、更多樣本、更高質(zhì)量的臨床研究來驗證[11]。

1.4 抗菌藥物的使用

近幾十年來，對抗菌藥物的使用眾說紛紜，但較為肯定的是對懷疑嚴(yán)重感染、臟器功能衰竭或胰腺大面積壞死的患者，可根據(jù)情況采用主要針對腸源性革蘭陰性桿菌移位，能通過血胰屏障的抗菌藥物，如碳青霉烯類、第三代頭孢類、喹諾酮類及甲硝唑等[12]。在抗菌藥物使用期間，注意患者是否會出現(xiàn)真菌感染等情況。

1.5 腹腔間隔室綜合征（ACS）的處理

一般來說，持續(xù)性腹腔內(nèi)壓大于或等于20 mm Hg時，就會出現(xiàn)ACS，在SAP病程早期，大多數(shù)患者常有腹腔內(nèi)高壓（IAH），當(dāng)腹腔內(nèi)壓持續(xù)增高，且出現(xiàn)胸悶、氣短、心率增快、腹部膨隆、腹脹明顯、腹部張力明顯升高等情況，即出現(xiàn)ACS，可加劇臟器功能障礙，增高病死率[13]。

因此，SAP患者需時刻監(jiān)測腹內(nèi)壓變化情況，警惕ACS的發(fā)生。在治療期間，應(yīng)嚴(yán)格控制補液量，當(dāng)腹內(nèi)壓持續(xù)大于或等于12 mm Hg時，需密切監(jiān)測并采取相關(guān)保守治療，如胃腸減壓、腹內(nèi)減壓、改善腹壁的順應(yīng)性[6]，使用腸道導(dǎo)瀉治療：芒硝及硫酸鎂外敷，大黃、清胰湯口服或灌腸等均能促進胃腸蠕動從而減輕腹脹、降低腹內(nèi)壓[14]。對于保守治療無效，循環(huán)仍不穩(wěn)定，且腹內(nèi)壓持續(xù)大于或等于20 mm Hg者，應(yīng)盡早采用有效的手術(shù)減壓，包括穿刺引流、微創(chuàng)手術(shù)或開腹手術(shù)。也可采取連續(xù)腎臟替代治療方法能動態(tài)控制血容量，降低液體潴留，從而降低腹內(nèi)壓、減輕腹脹。

2 中醫(yī)治療

研究表明，采用辨證施治的中醫(yī)藥治療是被實踐證實了的治療SAP的有效手段[15]。中醫(yī)崇尚整體思維，辨證論治，對于SAP西醫(yī)治療外的中醫(yī)輔助治療，較單純西醫(yī)治療更能加快患者的康復(fù)。早期使用大黃胃管內(nèi)注入能促進腸道蠕動，改善腸壁及腹腔臟器血供，抑制胰酶，松弛膽管括約肌，同時具有抗炎作用，從而減輕了對胰腺自身及其他臟器的損害。芒硝外敷具有促進胃腸功能恢復(fù)、減少腸源性細菌移位的作用，還可促進腹腔滲液的吸收、減輕腹腔內(nèi)組織水腫和降低腹腔內(nèi)壓力，從而緩解腹痛，減輕腹脹[15]。此外，清胰湯及承氣湯類治療SAP自古已有，可清熱解毒、活血化瘀，有效改善臨床癥狀，療效明確，大柴胡湯聯(lián)合大陷胸湯加減胃注有輔助改善微循環(huán)、活血化瘀、糾正血流動力學(xué)異常等作用[3]。

3 血液濾過治療

3.1 病理生理基礎(chǔ) SIRS的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間與SAP病死率呈明顯正相關(guān)。SAP易于迅速發(fā)展為全身炎癥和MODS，與早期炎癥細胞因子過度釋放[腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素?1（IL?1）、IL?2、IL?6、IL?8 等]有關(guān)。且胰腺發(fā)生壞死和炎癥時也可作為抗原激活巨噬細胞等炎癥細胞大量釋放炎癥介質(zhì)及細胞因子。同時通過扳機樣作用觸發(fā)炎癥因子的“瀑布級聯(lián)反應(yīng)”，最終導(dǎo)致炎癥失控，從而出現(xiàn)了全身過度炎性反應(yīng)，并最終導(dǎo)致MODS[16?18]。細胞因子的釋放是炎癥級聯(lián)反應(yīng)的核心，因此，早期清除過度釋放的炎癥因子，并阻斷其炎癥級聯(lián)反應(yīng)，成為治療SAP的可能途徑。

3.2 治療原理 自20世紀(jì)90年代開始國外就有學(xué)者提出使用連續(xù)性血液凈化（CBP）來治療SAP，到現(xiàn)在大量研究和臨床實踐表明CBP可清除體內(nèi)的炎癥介質(zhì)，原理是患者血液引入血濾器，通過對流、吸附、彌散等方式清除血液中的各種炎癥介質(zhì)、代謝產(chǎn)物等，同時以補充置換液的方式將機體需要的物質(zhì)回輸體內(nèi)以保持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，使內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。血液濾過還可大大降低胰性腦病、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎衰竭（ARF）的發(fā)生?？s短病程，提高治愈率，達到凈化血液及治療疾病的目的。WANG等[19]總結(jié)了應(yīng)用持續(xù)靜脈?靜脈血液濾過（CVVH）治療SAP的多項對照研究，在 CVVH 治療后，SAP 患者 IL?1、IL?6、IL?10 及TNF?α 等明顯下降[20?21]。

3.3 CVVH治療SAP的機制 （1）CVVH具有吸附、對流等作用，大部分炎癥介質(zhì)的相對分子質(zhì)量小于30×103，因此，CVVH可非特異性地清除SAP患者循環(huán)血中的大部分炎癥介質(zhì)及代謝產(chǎn)物，而不是單一的某種或某類物質(zhì)，同時還打斷“炎癥級聯(lián)反應(yīng)”，快速阻斷其作用。（2）控制容量負荷并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：CVVH可通過對流、吸附等方法清除機體的溶質(zhì)、乳酸及代謝產(chǎn)物，使體液平衡，糾正代謝性酸中毒，并通過置換的方式補充不足的液體量，有效地維持了內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。（3）減輕組織水腫、改善組織氧代謝及器官功能，使患者血流動力學(xué)穩(wěn)定。（4）CVVH還可改善肺泡?動脈氧分壓、肺內(nèi)動靜脈分流率，使患者呼吸功能有較好的改善[22?23]。

3.4 連續(xù)血液凈化（CBP）的時機

SAP早期死亡主要發(fā)生在急性反應(yīng)期，即發(fā)病2周內(nèi)，早期使用CBP可清除過多的炎癥因子，阻斷“聯(lián)級反應(yīng)”，從而干預(yù)SAP的病理生理過程，可以顯著降低病死率[24]。因此在符合SAP診斷的患者中，同時有無連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）治療禁忌證時，CRRT的使用越早越好。

4 外科治療

4.1 手術(shù)治療 傳統(tǒng)手術(shù)治療雖逐漸被微創(chuàng)治療替代，但仍有其不可忽視的地位。雖然SAP主要是全身炎癥反應(yīng)，但一些嚴(yán)重病例（如爆發(fā)性急性胰腺炎、胰液外漏侵蝕消化道、血管）早期經(jīng)積極保守治療，仍出現(xiàn)難以糾正的MODS，病情進行性加重，腹內(nèi)壓持續(xù)升高，或胰腺大面積壞死（＞50%），胰外侵犯范圍逐漸擴大。須立即轉(zhuǎn)外科干預(yù)治療[2]。當(dāng)滲液引流后癥狀無明顯改善，甚至持續(xù)加重，則需進行壞死組織清除術(shù)，推薦使用腹膜后壞死組織清除（VARD）或內(nèi)鏡下壞死組織清除術(shù)（ETN）[25]。

外科治療并非是為完成一項完美的手術(shù)清除壞死組織，而是應(yīng)以降低損傷、減少全身炎癥反應(yīng)，提高治愈率為目的，要以最小的手術(shù)創(chuàng)傷，達到最佳的治療效果。

4.2 微創(chuàng)治療

4.2.1 ERCP治療 膽石癥及膽道感染是SAP的主要病因，膽源性重癥胰腺炎（SABP）常常引起膽總管擴張、膽管炎、膽道梗阻、膽汁反流，可加劇胰腺的損傷，進而加重MODS，因此需及時處理。早期在內(nèi)鏡下行逆行胰膽管造影或Oddi括約肌切開（ERCP/EST）治療SABP在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用[26]。

但國際上對行ERCP時機、適應(yīng)證眾說不一，2013年國際胰腺病及美國胰腺病學(xué)會指南[27]均指出SABP并發(fā)膽管炎和（或）存在膽道梗阻時，需及時行ERCP。日本急性胰腺炎指南指出[13]，一般認為膽囊一過性排石造成Oddi括約肌痙攣，未引起膽管炎和（或）膽道梗阻者，病情常較輕，可暫保守治療，待病情穩(wěn)定后擇期進行ERCP。VAN GEENEN等[28]在系統(tǒng)回顧性分析中提出對于早期SABP和無論是否膽汁淤積，常規(guī)的早期ERCP/EST的作用都缺乏共識，同時研究認為，早期予以ERCP干預(yù)對其預(yù)后及病死率無明顯改善，并且可能增加術(shù)后并發(fā)癥及繼發(fā)感染的發(fā)生。但綜合意見較為明確的是在SABP合并膽管炎、膽道梗阻、黃疸時，盡早（24～48 h）行 ERCP 為最佳[29]。

4.2.2 介入治療 原則上，無菌性或包裹性壞死、胰周液體積聚經(jīng)保守治療可自行消退，當(dāng)出現(xiàn)并發(fā)癥時，如腹腔滲液持續(xù)、梗阻壓迫、感染、器官功能衰竭加重等，需及時干預(yù)治療。手術(shù)方式應(yīng)盡量簡單、能迅速有效引流即可，不宜廣泛探查和切除。臨床上大多采用經(jīng)皮穿刺引流（PCD）方法或選用超聲內(nèi)鏡（EUC）下經(jīng)胃壁引流術(shù)[2]。特別是胰周液體聚集采用PCD最佳。PCD部位在CT或B超下引導(dǎo)，能避開腸管、血管，準(zhǔn)確定位。具有簡單、創(chuàng)傷小、安全、療效好等優(yōu)點，可迅速有效緩解膿毒血癥，促進壞死灶吸收、機化[30]，還可以作為壞死組織切除術(shù)的基礎(chǔ)。

微創(chuàng)治療理念已成為目前不可逆的趨勢，傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療方式逐漸被微創(chuàng)治療替代。其療效肯定，創(chuàng)傷小，可迅速緩解癥狀、節(jié)約治療費用、改善預(yù)后。特別是“階梯式”治療感染性胰腺壞死為國際熱點，旨在把各種微創(chuàng)治療方案分步驟、階梯進行，具體包括首先進行PCD等方式引流，癥狀無改善或引流不充分即轉(zhuǎn)微創(chuàng)入路壞死組織清除術(shù)。國外已有多項研究顯示，微創(chuàng)的階梯式治療方案能夠在一定程度上降低并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率，可改善預(yù)后[31?32]。

綜上所述，SAP病情復(fù)雜、發(fā)展迅速、兇惡，預(yù)后差，個體差異變化大，治療方法得到顯著改進，治療方式越來越多樣化，但仍存在諸多爭議，病死率仍偏高。相信隨著時代的進步和醫(yī)學(xué)研究的深入發(fā)展，將會發(fā)現(xiàn)更多、更完善的治療方法，以此提高患者的治愈率。

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