脂質(zhì)體阿霉素治療兒童尤文肉瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳崇軍，熊婷，徐忠金

(江西省兒童醫(yī)院，南昌 330000)

尤文肉瘤 (Ewing sarcoma，ES)最早由 James Ewing在1921年報(bào)道，病理學(xué)上顯示為小圓細(xì)胞骨腫瘤。隨著在病理學(xué)、免疫組織化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)方面的研究進(jìn)展，學(xué)者發(fā)現(xiàn)尤文肉瘤與Askin腫瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤(PNET)均有同一基因的突變，最典型的為 t(11；22)(q24；q12)，故在分類上將其均歸為 “尤文肉瘤家族”(Ewing's sarcoma family of tumour，ESFT)[1]。 目前的治療方案主要以放療或手術(shù)治療達(dá)到局部控制，同時(shí)全身化療及靶向治療防止腫瘤復(fù)發(fā)。其中，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物-蒽環(huán)類藥物因其出色的療效，目前仍然廣泛應(yīng)用于治療尤文肉瘤。雖然蒽環(huán)類藥物療效肯定，但以嚴(yán)重的心臟毒性而著稱[2]。為了降低傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)（尤其是心臟毒性），本例患兒在化療中，改傳統(tǒng)阿霉素為脂質(zhì)體阿霉素，最終治療效果良好；未出現(xiàn)手足綜合征不良反應(yīng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖、超聲心動(dòng)圖和心肌酶譜均未出現(xiàn)異常；在化療結(jié)束后預(yù)防性使用人集落細(xì)胞刺激因子和IL-11，未出現(xiàn)明顯骨髓抑制。目前國(guó)內(nèi)兒童尚無(wú)大樣本該類病例研究，為此報(bào)道此病例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以便大家共同提高認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，10歲，因間斷性胸痛伴發(fā)熱半月余于2017年3月11日入我科。入院前半月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)胸痛，間斷發(fā)作，伴背痛，逐漸由加重；同時(shí)有間斷發(fā)熱，低熱為主，波動(dòng)在37.5-38.5℃之間，無(wú)畏寒寒戰(zhàn)，無(wú)抽搐，稍咳嗽，陣發(fā)性，無(wú)痰，無(wú)惡心嘔吐，精神差，有胸悶感，在當(dāng)?shù)亟o予抗感染治療（具體不詳），癥狀有反復(fù)，完善胸部CT檢查提示胸腔占位，遂前往我省胸科醫(yī)院就診，完善胸腔包塊穿刺病理檢查提示Ewing肉瘤，于2017年3月11日轉(zhuǎn)入我科。入院體格檢查：體溫37℃，呼吸 25次/min，心率 96次/min，血壓 96/57 mmHg；神志清楚，精神差，呼吸平穩(wěn)，顏面、眼瞼、下肢無(wú)浮腫，咽部有充血，扁桃體Ⅱ度腫大，無(wú)膿性分泌物；頸軟，頸靜脈無(wú)怒張；左側(cè)腋下可見(jiàn)胸腔引流管，左側(cè)胸部有壓痛，左側(cè)呼吸音明顯減低，未及明顯啰音；心律齊，心音頓，無(wú)雜音；腹軟，無(wú)包塊，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾無(wú)明顯腫大，肝頸靜脈回流征陰性，腹水征陽(yáng)性，腸鳴音正常。入院后完善實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)檢查大致正常；肝腎心功能檢查：LDH：3984U/L，白蛋白：31g/L，余正常；腫瘤四項(xiàng)：鐵蛋白：571ng/ml，余正常；心電圖正常；骨髓穿刺提示：增生性骨髓象（呈核右移表現(xiàn)）；CT(3月14日）： 左側(cè)胸腔占位性病變（140.8mm*136.4mm*237.4mm)，左肺感染并實(shí)變；心臟彩超提示：中位心，心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常，左心收縮功能正常；病理結(jié)果：血塊中可見(jiàn)少量的小圓細(xì)胞圍血管排列，核深染，胞漿少，核分裂偶及壞死。免疫組化：CD99+++，Vim+++，NSE 少數(shù)+，S-100-，NF-，CD56++ ，CR- ，Syn- ，CK- ，LCA- ，Ki-67+80%.FISH：EWS斷裂重排陰性。免疫組 CD3-，TDT-。結(jié)合病理形態(tài)及免疫組化，符合Ewing/PNET肉瘤。給予上海兒童醫(yī)學(xué)中心RS-2014方案化療 （第0周、6周、12周執(zhí)行 AVCP，第 3周、9周、15周執(zhí)行IEV；第19周執(zhí)行CV+局部放療；22周、28周、34周執(zhí)行 VCP；25、31 周執(zhí)行 DE*V；注：A：adr：30mg/m2，d1，8；V：VCR：1.5mg/m2，d0，7；C：CTX 300mg/m2，d1-3；P：CDDP 90mg/m2，d0；I：Ifos 1.5g/m2，d1-5；E：vp-16 100mg/m2，d1-5；E*：vp-16 100mg/m2，d1-3；D：更生霉素 12ug/Kg，d1-5；其中第 6 周評(píng)估或二次手術(shù)；第18周評(píng)估或二次手術(shù)）；在化療過(guò)程中，為減少心臟損害，改阿霉素為脂質(zhì)體阿霉素：20mg/m2，d1，8執(zhí)行?；純夯?周左右，胸水明顯減少，給予拔出引流管，3療程化療后患兒腫瘤消退明顯，考慮化療效果好，建議繼續(xù)3療程化療后評(píng)估；18周評(píng)估時(shí)腫瘤基本消退，無(wú)手術(shù)指針，建議放療，放療后繼續(xù)鞏固化療，2018年1月停所有化療，隨訪至今，患兒無(wú)不適。

2 討論

在兒科患者中，腫瘤性疾病是導(dǎo)致年長(zhǎng)兒死亡的主要原因[3]。本病是兒童和青少年第二常見(jiàn)的骨腫瘤，僅次于骨肉瘤，國(guó)外報(bào)道20歲以下的發(fā)病率為2.93／100萬(wàn)，國(guó)內(nèi)李斯慧等[4]回顧分析了北京兒童醫(yī)院近年收治的實(shí)體瘤患兒，其中尤文肉瘤的發(fā)病率為2.4%(15／638)。目前的治療方案主要以放療或手術(shù)治療達(dá)到局部控制，同時(shí)全身化療及靶向治療防止腫瘤復(fù)發(fā)?；熥鳛槿淼闹委熓侄物@著提高了患者的存活率。近年來(lái)尤文肉瘤的治療方案不斷改進(jìn)，生存率有了極大地提高，目前局部病灶的患兒長(zhǎng)期生存率可達(dá)70%，而轉(zhuǎn)移性ES長(zhǎng)期生存率僅10%-20%[5，6]。單純肺部轉(zhuǎn)移者生存率在50%左右，而其余部位轉(zhuǎn)移患者的生存率則小于30%[7]。

尤文肉瘤的化療方案經(jīng)歷了從60年代的單藥治療ES，70年代應(yīng)用放線菌素D聯(lián)合環(huán)磷酰胺及長(zhǎng)春新堿[8]，到目前多個(gè)協(xié)作組的涵蓋異環(huán)磷酰胺、依托泊甙及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等藥物的標(biāo)準(zhǔn)化治療的過(guò)程，目前已經(jīng)將ES5年無(wú)事件生存率從50%提高到70%[9]。歐洲ES研究組的99方案中，所有患者誘導(dǎo)化療均接受6個(gè)療程VIDE，即長(zhǎng)春新堿(V)，異環(huán)磷酰胺(I)，阿霉素(D)和依托泊甙(E)[10]。北美尤文肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為2周的VDC／IE方案?？偠灾?，不管是歐洲還是北美洲，其一線化療方案大多數(shù)為含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案，其中，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物-蒽環(huán)類藥物因其出色的療效，目前仍然廣泛應(yīng)用于治療尤文肉瘤中。

蒽環(huán)類藥物療效肯定，但以嚴(yán)重的心臟毒性而著稱[2]。2013年的一篇meta分析顯示，49017例接受過(guò)傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時(shí)間為9年，亞臨床心臟損傷發(fā)生率為17.9%，有癥狀的臨床心臟損傷發(fā)生率為6.3%[11]。Mulrooney等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)大型腫瘤治療的心臟毒性回顧性臨床研究，所有患者腫瘤均在兒童或青少年時(shí)期確診并治療，接受蒽環(huán)類化療藥物治療累積劑量＜250mg/m2和＞250mg/m2的患者中發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分別為2.4%vs 5.2%、1.3%vs 1.1%、1.6%vs 1.8%、1.4%vs 2.3%； 所有患者的累積心臟疾病發(fā)病率達(dá)17.2%，且蒽環(huán)類藥物累積治療劑量在250mg/m2以上者，嚴(yán)重心臟疾病發(fā)病率是未用蒽環(huán)藥物治療人群的2～5倍，處于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時(shí)面臨更大心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，在治療的過(guò)程中嚴(yán)重限制了蒽環(huán)類藥物在臨床上的廣泛和長(zhǎng)期使用。

隨著腫瘤治愈率明顯提高，治療時(shí)首要考慮的因素往往是平衡療效與如何減少其治療的毒性，尤其是兒童。在腫瘤的治療中，心臟損傷是患者長(zhǎng)期生存較嚴(yán)重的遲發(fā)性不良反應(yīng)，而在引發(fā)心臟損傷的因素中，縱隔放療和蒽環(huán)類藥物的化療是發(fā)生心臟疾病的最高危險(xiǎn)因素，患者在初期可能無(wú)明顯癥狀，但這種心臟毒性通常在治療結(jié)束5-10年后方表現(xiàn)出來(lái)，并且心衰一旦發(fā)生，目前尚無(wú)有效救治手段。

為了降低傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng) （尤其是心臟毒性），脂質(zhì)體阿霉素作為新型蒽環(huán)類藥物問(wèn)世，在一項(xiàng)臨床研究中，分別入選254例和255例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，相應(yīng)接受脂質(zhì)體阿霉素和普通阿霉素，研究結(jié)果顯示，兩組的無(wú)進(jìn)展生存及總反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。同時(shí)針對(duì)脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性研究，至少1年的MUGA隨訪評(píng)估中，脂質(zhì)體阿霉素組出現(xiàn)心臟毒性的危險(xiǎn)性顯著低于傳統(tǒng)阿霉素組（P＜0.001）[15]。除心臟毒性外，脂質(zhì)體阿霉素和阿霉素的毒性反應(yīng)譜也有所差異。脂質(zhì)體阿霉素組脫發(fā)的發(fā)生率僅為阿霉素組的1/3。同時(shí)，傳統(tǒng)阿霉素組有54%的患者出現(xiàn)完全脫發(fā)，而脂質(zhì)體阿霉素組僅為7%。與傳統(tǒng)阿霉素治療組相比，常見(jiàn)毒性反應(yīng)有惡心、嘔吐和中性粒細(xì)胞減少均有相對(duì)較低發(fā)生率。脂質(zhì)體阿霉素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是手足綜合征，但因此導(dǎo)致化療中止僅7%[16]。

傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)，但研究表明低劑量傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者，在長(zhǎng)期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)有心功能的異常[17-19]。雖然在兒童實(shí)體腫瘤中，蒽環(huán)類藥物累積劑量不高，但依舊有出現(xiàn)心功能異常風(fēng)險(xiǎn)，本例患兒在家屬同意下改用脂質(zhì)體阿霉素（立幸）治療，起始給藥速率不大于0.3mg/min，10～30min無(wú)不良反應(yīng)，剩余藥物可在60min內(nèi)給藥完畢。在滴注之前預(yù)防性使用地塞米松，最終患兒治療效果良好，在化療1周左右，胸水明顯減少，給予拔出引流管；3療程評(píng)估時(shí)腫瘤消退明顯，考慮化療效果好，建議繼續(xù)3療程化療后評(píng)估；18周評(píng)估時(shí)腫瘤基本消退，無(wú)手術(shù)指針，建議放療，放療后繼續(xù)鞏固化療，2018年1月停所有化療，隨訪至今，患兒無(wú)不適。在治療過(guò)程中本例未出現(xiàn)手足綜合征不良反應(yīng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖、超聲心動(dòng)圖和心肌酶譜均未出現(xiàn)異常。在化療結(jié)束后預(yù)防性使用人集落細(xì)胞刺激因子和IL-11，未出現(xiàn)明顯骨髓抑制。

傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物目前依然廣泛地用于治療各種惡性腫瘤，但其骨髓抑制和心臟毒性等不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)較傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物顯著降低，能否取代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物有待進(jìn)行更多、更大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。