病理性神經(jīng)痛與P38MAPK信號通路關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇盈笑綜述，徐國海審校

2011年1月ASP官方學(xué)術(shù)期刊PAIN發(fā)表了名為《NeuPSIG神經(jīng)病理性痛評價綱要》的文章，這篇文章由21家單位共同署名，明確了定義了病理性神經(jīng)疼痛（neuropathic pain，NP）的概念——“因為軀干的感覺神經(jīng)系統(tǒng)被損傷或者由于疾病而直接導(dǎo)致的疼痛”，其屬于慢性疼痛的一種。多種細(xì)胞外的刺激均可以激活分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 家族，該家族有四個亞家族，p38作為其中之一，在多種疼痛中均有所表達(dá)?，F(xiàn)就其與病理性神經(jīng)痛的關(guān)系作一個簡要的概述。

1 病理性神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制與信號通路的關(guān)系

1.1 病理性神經(jīng)痛與NO/cGMP信號通路NO/cGMP信號通路是由運(yùn)用鳥苷酸環(huán)化酶內(nèi)源性的活化因子之一——一氧化氮（NO）來促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的合成，而進(jìn)一步作用在效應(yīng)靶蛋白上從而形成的。一氧化氮作為一種半衰期僅僅只有3-5s的氣體，只有在需要時產(chǎn)生，靠簡單擴(kuò)散來釋放，因此要控制一氧化氮的合成就必須依靠一氧化氮合成酶（NOS）。NOS可以分為至少3類：神經(jīng)元型（nNOS）、誘導(dǎo)型（iNOS）以及總型（tNOS）。在脊髓組織中中 iNOS存在于膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，可以被細(xì)胞因子所激活，而nNOS則大部分分布在神經(jīng)元里，Ca2+內(nèi)流的增多可以使其活化。

1.2 病理性神經(jīng)痛與IL-33/ST2信號通路 白介素-33(Interleukin 33，IL-33)可以在很多細(xì)胞和組織中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)。IL-33同時作為轉(zhuǎn)錄因子與細(xì)胞因子，在Th2細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)中起了參與的作用[1]。而ST2作為IL-33的特異性受體，與IL-33共同形成了IL-33/ST2信號通路。Liu S等[2]通過研究表明IL-33/ST2信號通路能夠通過星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3) 以及神經(jīng)元里的CaMKⅡ-CREB級聯(lián)反應(yīng)，從而參與病理神經(jīng)痛的形成。另外仍有其他文獻(xiàn)也同時報道了IL-33/ST2信號通路能購激活PLD-SPHK路徑，活化NF-κB或 MAPK途徑以及轉(zhuǎn)錄因子 JNK、p38和ERK，進(jìn)一步促進(jìn)生成炎性介質(zhì)[3]。

1.3 病理性神經(jīng)痛與MAPKs信號通路 MAPKs家族主要包括細(xì)胞外蛋白調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK） 以及 P38MAPK。Yan等[4]研究表明通過ERK1/2通路的下游信號，環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (cAMP-response element binding protein，CREB)分子的下調(diào)可以緩解病理性神經(jīng)痛。通過相關(guān)研究也證實病理性神經(jīng)痛可以通過使用JNK抑制劑來減輕[5]。P38MAPK則被廣泛證實與病理性神經(jīng)痛的發(fā)生有著重要的聯(lián)系，Wang等[6]通過觀察在CCI模型中P38MAPK mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)隨著mRNA水平的下調(diào)可以在一定程度上對病理性神經(jīng)痛的痛敏產(chǎn)生抑制作用。

2 P38MAPK信號通路的激活與疼痛的關(guān)系

2.1 炎性疼痛的產(chǎn)生與P38MAPK信號通路的激活 炎性疼痛是一種因為炎性細(xì)胞因子的作用而形成并維持的疼痛。而相似炎性因子合成的過程中，P38MAPK信號通路起到了關(guān)鍵的促進(jìn)合成的作用。因為炎性疼痛的病因不同，炎性疼痛的動物模型也可以分為很多種，其中以福爾馬林誘導(dǎo)型、蜜蜂毒性誘導(dǎo)型、角叉菜膠型以及弗氏佐劑型這四種模型最為常見，而在不同的模型中，P38MAPK均有所表達(dá)。Sarah Taves等[7]通過鞘內(nèi)注射一種高選擇性的P38抑制劑——skepinone發(fā)現(xiàn)其能有效阻止福爾馬林誘導(dǎo)的炎性疼痛。Soon-Gu Kwon等[8]則發(fā)現(xiàn)注射SB203580來抑制P38在神經(jīng)元中的表達(dá)后逆轉(zhuǎn)了炎性疼痛模型中已建立的熱痛覺過敏，而非機(jī)械痛覺異常。Fang-Hu等[9]在弗氏佐劑型炎性疼痛模型中，運(yùn)用Western blot方法分析測定磷酸化p38(p-p38)的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)p-p38的表達(dá)在建模后1-5d顯著增加，從而推斷通過p-p38介導(dǎo)的藥理阻斷可能是一種抑制炎性疼痛的新方法。由此可見，P38MAPK信號通路從多個方面參與了炎性疼痛的形成和維持，這也給炎性疼痛的鎮(zhèn)痛提供了一個新的靶點(diǎn)。

2.2 癌性疼痛的產(chǎn)生與P38MAPK信號通路的激活 根據(jù)臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計，在中晚期癌癥患者中，大約有85%以上的人存在著不同程度的癌性疼痛[10，11]。在癌性疼痛的發(fā)生機(jī)制中，P38MAPK信號通路也被發(fā)現(xiàn)可能與其有著重要關(guān)系。對大鼠注射Walker256乳癌細(xì)胞注射可以用來制備骨癌痛的模型，在此模型中，隨著大鼠的縮足潛伏期的下降，Yang Y等[12]發(fā)現(xiàn)P38磷酸化的表達(dá)也逐漸增加，這表明P38MAPK參與了大鼠的痛敏行為。HU JH等[13]的研究結(jié)果表示小鼠的骨癌痛的疼痛可以通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞里的P38信號級聯(lián)的放大作用來傳遞。

2.3 病理性神經(jīng)疼痛的產(chǎn)生與P38MAPK信號通路的激活I(lǐng)keda H等[14]結(jié)扎了大鼠的L5脊神經(jīng)，并以此制備了病理神經(jīng)性疼痛的大鼠模型，從而探究經(jīng)病理性神經(jīng)性疼痛的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)p38MAPK傳導(dǎo)通路的抑制劑可以使得病理神經(jīng)痛的神經(jīng)元的興奮性產(chǎn)生特異性的降低。用成年SD大鼠分別制備CCI病理神經(jīng)痛模型和坐骨神經(jīng)假手術(shù)組模型，與假手術(shù)組相比，J Cao等[15]發(fā)現(xiàn)在CCI組的模型大鼠的脊髓背角中，p38MAPK的熒光強(qiáng)度要更加強(qiáng)烈，這一結(jié)果可能提示我們病理性神經(jīng)疼痛的信號傳導(dǎo)與P38MAPK信號通路的激活有關(guān)。

3 P38MAPK信號通路在病理性神經(jīng)痛產(chǎn)生中可能的作用機(jī)制

3.1 P38MAPK信號通路在病理性神經(jīng)痛產(chǎn)生中可能的外周機(jī)制 組織在遭受到損傷時，受損區(qū)域的神經(jīng)末梢其興奮性會自動升高，該區(qū)域的細(xì)胞也會釋放出更多的炎性介質(zhì)，這樣會相應(yīng)的增強(qiáng)炎性因子的表達(dá)，提高的表達(dá)水平再進(jìn)一步地作用在外周神經(jīng)的痛覺感受器從而導(dǎo)致痛覺的產(chǎn)生。在Kwon SG等[16]的研究中顯示，一旦出現(xiàn)神經(jīng)的損傷或者組織的炎癥時，炎癥細(xì)胞以及神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)生長因子 （nervegrowth factor，NGF）會有所增多，同時將激活脊髓神經(jīng)背角神經(jīng)元上的p38MAPK信號通路，最終加強(qiáng)了瞬時感受器電位離子通道 1（transient receptor potential vanilloid type1，TRPV1）的表達(dá)，從而參與了熱痛覺過敏。

3.2 P38MAPK信號通路在病理性神經(jīng)痛產(chǎn)生中可能的中樞機(jī)制 除了外周機(jī)制，參與了病理性神經(jīng)疼痛的另一大機(jī)制即為中樞機(jī)制，脊髓背角的神經(jīng)元的超興奮性造成的中樞敏化即為中樞機(jī)制的關(guān)鍵[17]。神經(jīng)在遭受到損傷后，脊髓的谷氨酸受體的興奮性被激活。另外，痛覺的產(chǎn)生和發(fā)展還與前列腺素的合成有一定的關(guān)聯(lián)，而合成前列腺素的限速酶之一的環(huán)氧化酶2（COX-2），P38MAPK信號通路也被證實與其有一定的相關(guān)性。如果P38MAPK信號通路遭到抑制或者直接被阻斷的時候，研究[18]發(fā)現(xiàn)在CCI大鼠模型的脊髓背角內(nèi)，COX-2的表達(dá)產(chǎn)生了明顯的下降，前列腺素的合成則被嚴(yán)重影響，而大鼠模型的疼痛閾值也隨之明顯增高。Wang JY等[19]通過重復(fù)的電針刺激結(jié)扎坐骨神經(jīng)的大鼠病理性神經(jīng)痛模型2周后，發(fā)現(xiàn)其海馬神經(jīng)元中的P38mRNA的表達(dá)水平有明顯的下降，而大鼠的痛閾則有顯著的升高。這些實驗證明了P38MAPK信號通路的激活和病理性神經(jīng)疼痛的發(fā)生是有切實的聯(lián)系的。除此以外，P38MAPK的激活也可以是因為ATP在脊髓神經(jīng)元或者星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的釋放，最終形成胞外大量的Ca2+內(nèi)流而促進(jìn)[20]。Wei等[21]研究發(fā)現(xiàn)在不對任何神經(jīng)造成損傷的情況下，將極其微量的重組大鼠的 IL-1β（rrIL-1β）以及 TNF-α（rrTNF）給予在坐骨神經(jīng)的周圍，均可以使大鼠產(chǎn)生病理性神經(jīng)疼痛，這類疼痛的產(chǎn)生機(jī)制可能是通過小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的p38MAPK的上調(diào)從而導(dǎo)致了TNF-α的上調(diào)，Li YY等[22]的研究也證實了這一點(diǎn)。

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