血液凈化類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的組織和實(shí)施

羅來敏 ，楊柳 ，陳欽開 ，李敏 ，程靜

血液凈化是把患者血液引出體外并通過一種凈化裝置，除去其中某些致病物質(zhì)，凈化血液，達(dá)到治療疾病的目的過程[1]。血液凈化所使用的器械通常需要和患者血液直接接觸，多屬于第三類醫(yī)療器械，上市前需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其有效性和安全性，試驗(yàn)的過程存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。如何保證受試者的安全、試驗(yàn)的科學(xué)性、數(shù)據(jù)的真實(shí)性，需要從以下幾個(gè)方面對整個(gè)試驗(yàn)過程進(jìn)行精心的準(zhǔn)備和規(guī)范的管理。

1 研究團(tuán)隊(duì)的建立

1.1 對臨床試驗(yàn)的高度重視 臨床工作本已十分的繁重，為什么還要耗費(fèi)更多的精力、體力去參與臨床試驗(yàn)？如果不能在思想觀念上接受和重視臨床試驗(yàn)是不可能做好這項(xiàng)工作的，通過多年來的實(shí)踐我們體會(huì)到以下幾點(diǎn)益處：⑴更好地了解醫(yī)療器械的性能特點(diǎn)，在臨床治療中充分發(fā)揮其治療作用，盡可能規(guī)避不良反應(yīng)，提高治療效果，提升口碑；⑵參與新型的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)芙佑|到更新的治療手段，為患者提供更新、更有效、更安全的治療選擇，這種新的治療手段通常是本地區(qū)獨(dú)有的，所帶來的社會(huì)效益不言而喻；⑶醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)大多是由該領(lǐng)域中知名專家、學(xué)者牽頭，參與的過程能獲得和行業(yè)內(nèi)最頂尖專家交流的機(jī)會(huì)，對擴(kuò)寬學(xué)術(shù)視野、提高自身專業(yè)水平大有裨益；⑷參與優(yōu)質(zhì)的臨床試驗(yàn)是本專業(yè)在國內(nèi)該領(lǐng)域?qū)W術(shù)地位的反映，能明顯提升本專業(yè)的影響力；⑸也能獲得合理的經(jīng)濟(jì)收益。認(rèn)識到了這些益處，每一位參與的人員就能積極、主動(dòng)地投身到這項(xiàng)工作中去，認(rèn)真、細(xì)致、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜ネ瓿珊门R床試驗(yàn)中各自擔(dān)任的職責(zé)，才可能真正做好這項(xiàng)工作。

1.2 強(qiáng)調(diào)倫理和GCP觀念的培養(yǎng) 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)基于臨床實(shí)踐又有別于日常的臨床工作，有一整套需要遵守的法律、法規(guī)、管理規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程 （Standard Operating Procedure，SOP），日常工作的慣性思維并不能滿足臨床試驗(yàn)的需要。赫爾辛基宣言和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP） 是最主要的準(zhǔn)則，觀念的培養(yǎng)并非一早一夕可以達(dá)成。我們采取分批外出學(xué)習(xí)、臨床基地集中授課、專業(yè)內(nèi)部定期討論、試驗(yàn)開始前的突進(jìn)培訓(xùn)相結(jié)合的模式對全體參與臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行不間斷的培訓(xùn)，有效增強(qiáng)了大家倫理和GCP意識。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)GCP意識的養(yǎng)成又能對日常臨床工作產(chǎn)生促進(jìn)作用。

1.3 合理的人員分工 任何工作都需要人去完成，臨床試驗(yàn)的過程環(huán)節(jié)眾多，工作內(nèi)容各不相同，GCP中也規(guī)范了不同角色的職責(zé)，合理的人員分工可以提高效率，保證質(zhì)量。一個(gè)合理的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該包括：主要研究者、助理研究者、臨床研究護(hù)士、質(zhì)控員、臨床監(jiān)察員、臨床研究協(xié)調(diào)員、醫(yī)療器械保管員等。另外針對血液凈化的特殊性我們還配置了專職工程師負(fù)責(zé)血液凈化設(shè)備的日常養(yǎng)護(hù)和調(diào)校。各司其職、相互協(xié)作、彼此監(jiān)督才能保證試驗(yàn)過程的順利進(jìn)行。

2 軟件條件的準(zhǔn)備

2.1 本專業(yè)臨床試驗(yàn)制度的建立 新形勢下臨床試驗(yàn)要滿足合規(guī)性、科學(xué)性和倫理性的要求，有完備的制度支持至關(guān)重要。無規(guī)矩不成方圓，要保證不同醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)都能規(guī)范、順利的進(jìn)行，需要一整套即符合GCP要求又有實(shí)際可操作性的規(guī)章制度。在基地臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室的支持下結(jié)合血液凈化治療的實(shí)際情況我們制訂了《腎內(nèi)科醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施流程》《一次性使用中空纖維透析器臨床試驗(yàn)血液標(biāo)本采集SOP》《血液透析SOP》《血液凈化臨床試驗(yàn)血樣標(biāo)本處理SOP》《血液凈化治療中發(fā)生“首用綜合征”搶救預(yù)案》《血液凈化相關(guān)儀器設(shè)備使用管理制度》《腎內(nèi)科醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)用物品管理SOP》等一系列有腎內(nèi)?？铺厣闹贫群臀募?，這些制度與其他GCP制度一起保證了試驗(yàn)順利、安全、規(guī)范的開展。

2.2 臨床試驗(yàn)和血液凈化專業(yè)知識的儲備 為驗(yàn)證某種血液凈化類產(chǎn)品有效性和安全性的臨床試驗(yàn)過程并不完全等同于日常的血液凈化操作，為了獲得真實(shí)、可靠、具有說服力的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，國家出臺了一系列的注冊指導(dǎo)原則。除此之外，對血液凈化專業(yè)知識的掌握程度也關(guān)系到試驗(yàn)的質(zhì)量和受試者的安全性，例如：透析濃縮物配置比例、透析用水標(biāo)準(zhǔn)、血液凈化過程中血細(xì)胞和補(bǔ)體激活、KT/V值計(jì)算、采血時(shí)機(jī)和方法等都需要良好的專業(yè)知識作為背景，這兩方面的內(nèi)容都需要不斷的學(xué)習(xí)和提高，我們綜合目前國內(nèi)外相關(guān)專業(yè)指南和參考文獻(xiàn)，如KDIGO血液透析充分性指南、《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《血液透析中意外失血的原因及對策》[2]等進(jìn)行學(xué)習(xí)、培訓(xùn)，即保證了試驗(yàn)的質(zhì)量，又提高了專業(yè)水平。

3 完善的硬件條件

我專業(yè)擁有各類型、多種品牌血液凈化設(shè)備90余臺套，能完成血液透析、血液透析濾過、血液灌流、免疫吸附、血漿置換、連續(xù)性腎臟替代治療、腹水回輸?shù)榷喾N治療模式，具備完成各類血液凈化類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的條件。硬件條件并不僅僅指配備臨床試驗(yàn)使用的儀器設(shè)備，更重要的是基地和專業(yè)擁有保證受試者試驗(yàn)過程安全的設(shè)施和能力。我們基地成立了專門的臨床試驗(yàn)院外和院內(nèi)搶救小組，建立了受試者搶救轉(zhuǎn)運(yùn)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，設(shè)置了專門的重癥監(jiān)護(hù)病床，腎內(nèi)專業(yè)也有專門的綠色通道，常年安排了急診搶救用病床，配備了呼吸機(jī)、除顫儀等搶救設(shè)備，能夠?qū)Τ霈F(xiàn)嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）的受試者進(jìn)行及時(shí)、有效的救治。

4 重視臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量控制

2015年7月22日CFDA發(fā)布了第117號公告對藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，引發(fā)了包括醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)領(lǐng)域在內(nèi)的巨大反響，臨床試驗(yàn)如何才能符合CFDA的要求一時(shí)間成為很多專業(yè)迫切需要解決的問題。通過兩年來多次參加CFDA組織的各種學(xué)習(xí)班，在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)際工作中和申辦方、臨床監(jiān)查員 (Clinical Research Associate，CRA)、 臨 床 協(xié) 調(diào) 員 （Clinical research coordinator，CRC）一起討論學(xué)習(xí)，我們認(rèn)識到數(shù)據(jù)產(chǎn)生全過程的合規(guī)性、真實(shí)性是保證醫(yī)療器械試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵要素。合規(guī)性體現(xiàn)在對各項(xiàng)法律、法規(guī)、規(guī)范的遵守和臨床試驗(yàn)方案的嚴(yán)格執(zhí)行。真實(shí)性的不合格是大多數(shù)臨床試驗(yàn)不被批準(zhǔn)的原因，數(shù)據(jù)的真實(shí)性不僅僅是數(shù)據(jù)本身真實(shí)存在，更重要的是數(shù)據(jù)產(chǎn)生全過程是否規(guī)范、真實(shí)、可靠?；谶@點(diǎn)我們在實(shí)際工作中著重強(qiáng)調(diào)了流程管理，從知情、篩選、入組、發(fā)放器械、實(shí)施治療、標(biāo)本采集、數(shù)據(jù)錄入、AE/SAE的處理到最后的數(shù)據(jù)鎖定等都嚴(yán)格按照規(guī)范進(jìn)行，比如采血環(huán)節(jié)我們參照錢榕[3]等《血液標(biāo)本檢驗(yàn)的質(zhì)量控制管理》和臨床實(shí)際情況制定了相應(yīng)的SOP，并要求研究者、CRC、CRA、器械保管員、質(zhì)控員在試驗(yàn)進(jìn)行的過程中相互印證、相互提醒、交叉監(jiān)督，更好的保證了數(shù)據(jù)質(zhì)量。此外，我院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還建立了機(jī)構(gòu)辦公室、專業(yè)質(zhì)控員、主要研究者的“三級質(zhì)控”管理體系[4]，從不同層面加強(qiáng)質(zhì)量控制。

[1]王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社.2010.1.

[2]蔣蘊(yùn)琴.血液透析中意外失血的原因及對策[J].江西醫(yī)藥，2005，40(5)：282-284.

[3]錢榕，黃智君，彭繼紅.血液標(biāo)本檢驗(yàn)的質(zhì)量控制管理[J].江西醫(yī)藥，2006，41(12)：1031-1032.

[4]程曉華，楊茗鈁，呂農(nóng)華，等.基于PDCA循環(huán)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33(8)：1111-1113.