中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院2018 年在生物醫(yī)學(xué)工程方面的一些研究進(jìn)展

(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院納米醫(yī)療技術(shù)研究中心、生殖健康研究室、生物醫(yī)學(xué)信息技術(shù)研究中心、人體組織與器官退行性研究中心、高性能計(jì)算技術(shù)研究中心、認(rèn)知技術(shù)研究中心、《集成技術(shù)》編輯部)

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院納米醫(yī)療技術(shù)研究中心蔡林濤研究員、鄭明彬副教授和馬軼凡研究員及其團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究[1]在抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面取得進(jìn)展(基于納米金籠@二氧化錳的增氧免疫光動(dòng)力治療用于抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移)。光動(dòng)力治療因具有非侵入和時(shí)空可控的優(yōu)勢(shì)而成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。但腫瘤缺氧是光動(dòng)力治療難以逾越的瓶頸。腫瘤缺氧不僅會(huì)限制光動(dòng)力療效，同時(shí)會(huì)激發(fā)腫瘤產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，增加腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響光動(dòng)力療效及預(yù)后。為有效改善腫瘤缺氧微環(huán)境，提高光動(dòng)力療效并能抑制轉(zhuǎn)移腫瘤，該研究采用模板法構(gòu)筑了具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)增氧的納米金籠@二氧化錳。其中，金籠作為內(nèi)核，在近紅外光激發(fā)下發(fā)揮光動(dòng)力療效；二氧化錳作為殼層，在酸性/富含過氧化氫的腫瘤微環(huán)境中降解并釋放氧氣，從而改善腫瘤缺氧微環(huán)境，增強(qiáng)光動(dòng)力療效；最外層修飾的聚乙二醇實(shí)現(xiàn)腫瘤被動(dòng)靶向。熒光/光聲/磁共振三模成像結(jié)果顯示，納米金籠@二氧化錳能高效富集到腫瘤部位并顯著改善腫瘤缺氧微環(huán)境，并在激光照射下，顯著提升瘤內(nèi)單線態(tài)氧產(chǎn)量。此外，納米金籠@二氧化錳光動(dòng)力治療不僅能有效消除原發(fā)腫瘤，還能引發(fā)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，繼而促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和效應(yīng)細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)來抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。該工作為新型高效增氧納米光敏劑的構(gòu)建及晚期或轉(zhuǎn)移腫瘤診療一體化提供新策略。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院納米醫(yī)療技術(shù)研究中心蔡林濤研究員和龔萍研究員及其團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究[2]在近紅外光熱治療方面取得進(jìn)展(腫瘤靶向小分子用于雙模成像引導(dǎo)的近紅外光熱治療)。為開發(fā)一種集腫瘤靶向診斷、遠(yuǎn)程控制治療于一體的單分子制劑，該文首先選擇具有高消光系數(shù)且具有腫瘤線粒體靶向效果的近紅外熒光(NIRF)染料 IR-783 作為熒光團(tuán)，以N1-(吡啶-4-甲基)乙烷-1, 2-二胺(PY)作為 H+受體，構(gòu)建成可以通過快速的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移過程(PET)調(diào)節(jié)熒光強(qiáng)度的“關(guān)-開”型探針 IR-PY。其次，利用 IR-PY 熒光強(qiáng)度在腫瘤微酸性環(huán)境下大大加強(qiáng)的特性，實(shí)現(xiàn)腫瘤的檢測(cè)。而在進(jìn)行熒光成像的同時(shí)，探針在腫瘤處也有很強(qiáng)的光聲(PA)信號(hào)，可以通過 NIRF/ PA 雙模態(tài)成像精準(zhǔn)確定腫瘤邊界。結(jié)果顯示，IR-PY 通過光熱治療(PTT)對(duì)腫瘤具有明顯的清除作用。作為有機(jī)單分子，該探針結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，24 h 內(nèi)即可完成腫瘤的成像與治療，之后很快排出體外，快速高效，具有目前納米探針無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。該多功能診療一體小分子探針有希望用于腫瘤靶向成像和精確治療。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生殖健康研究室范秀軍副研究員及其團(tuán)隊(duì)參與的研究[3]在胎盤特異性藥物投遞方面取得進(jìn)展(通過靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞將納米顆粒負(fù)載的藥物特異性投遞到小鼠的胎盤)。目前，如何將藥物特異性投遞到胎盤，從而避免藥物對(duì)母親各器官和胎兒的毒副作用是治療妊娠并發(fā)癥的關(guān)鍵。研究者從胎盤瘧疾中受到啟示，即妊娠期間，母親感染瘧原蟲，其會(huì)在母體紅細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最終受瘧原蟲感染的紅細(xì)胞會(huì)特異性地凝集到胎盤上?；谶@一原理，該文利用瘧原蟲蛋白(VAR2CSA)來源的一種化學(xué)合成多肽(plCSA-BP)，開發(fā)出新的胎盤靶向藥物投遞系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)以懷孕小鼠為模型，通過靜脈施用 plCSA-BP 綴合的不同納米顆粒，并通過不同的成像系統(tǒng)對(duì)藥物分布及投遞效果進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，plCSA-BP 特異性結(jié)合滋養(yǎng)層而不結(jié)合胎盤中的其他細(xì)胞類型或母體各組織器官。此外，靜脈內(nèi)施用負(fù)載吲哚菁綠的靶向納米顆粒(plCSA-INP)在小鼠胎盤中特異性積累，且胎兒和胎盤的體外分析均證實(shí)了這些納米顆粒的胎盤特異性。同時(shí)，通過 plCSA-BP 綴合的納米顆粒成功地向胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞特異性遞送甲氨蝶呤。更重要的是，治療對(duì)母體無明顯不良影響。該研究開發(fā)的胎盤靶向納米顆粒，實(shí)現(xiàn)了特異性地將藥物投遞到胎盤滋養(yǎng)層，避免了藥物對(duì)母體和胎兒的毒副作用，可為開發(fā)治療胎盤源性疾病藥物提供有效的工具。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)學(xué)信息技術(shù)研究中心蔡云鵬研究員及其團(tuán)隊(duì)參與的研究[4]在大規(guī)模擴(kuò)增測(cè)序數(shù)據(jù)方面取得進(jìn)展(ESPRIT-Forest: 大規(guī)模擴(kuò)增測(cè)序數(shù)據(jù)的亞平方時(shí)間復(fù)雜度并行聚類)。深度擴(kuò)增測(cè)序是目前微生物宏基因組學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最常用的數(shù)據(jù)采集手段之一，擴(kuò)增測(cè)序數(shù)據(jù)的聚類處理是進(jìn)行序列分析的基礎(chǔ)，由于其計(jì)算開銷非常巨大，嚴(yán)重制約了對(duì)海量測(cè)序數(shù)據(jù)的處理分析。該文提出可大規(guī)模擴(kuò)展的亞平方時(shí)間復(fù)雜度并行聚類算法，以滿足當(dāng)前對(duì)各種擴(kuò)增測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析的需求。作者在其前期研究的偽度量空間分割樹聚類算法的基礎(chǔ)上，提出并證明了級(jí)聯(lián)聚類算法可以在多點(diǎn)同步聚類的條件，進(jìn)而提出了分布式多樹并行聚類策略，實(shí)現(xiàn)了近線性時(shí)間復(fù)雜度級(jí)聯(lián)聚類算法的高效并行化。在真實(shí)數(shù)據(jù)集上的測(cè)試結(jié)果顯示，所提出的并行聚類算法獲得了比單機(jī)版提速 20 倍以上的加速效率，并與單機(jī)版在結(jié)果上一致，在聚類時(shí)間及質(zhì)量上優(yōu)于其他單機(jī)或并行序列聚類算法。該算法在 38 h 內(nèi)完成了現(xiàn)有最大的宏基因組學(xué)公開數(shù)據(jù)集之一——人體微生物項(xiàng)目(HMP)全部 16S 序列的聚類處理，可以勝任目前絕大多數(shù)環(huán)境下擴(kuò)增測(cè)序數(shù)據(jù)集的分析需求。面向人體微生物、腫瘤及免疫細(xì)胞的宏基因組學(xué)是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)課題，該文工作大大提升了處理大規(guī)模測(cè)序數(shù)據(jù)的能力，為上述研究提供了高效的基礎(chǔ)分析工具。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院人體組織與器官退行性研究中心管敏研究員及其團(tuán)隊(duì)參與的研究[5]在骨磷灰石方面取得進(jìn)展(Runx2/Osterix和鋅離子協(xié)同促進(jìn)成骨分化和含檸檬酸鹽的骨磷灰石形成)。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)是具有自我更新和多向分化潛能的干細(xì)胞，是骨修復(fù)與再生的主要“種子”細(xì)胞。檸檬酸鹽是骨微結(jié)構(gòu)磷灰石納米晶體的重要成分，影響骨的強(qiáng)度、硬度及韌性，可能對(duì)骨的重建、修復(fù)和再生均有重要作用，但骨基質(zhì)中檸檬酸鹽的產(chǎn)生和沉積機(jī)制尚不清楚。該研究首先采用13C 同位素標(biāo)記追蹤磷灰石中檸檬酸鹽的代謝來源；其次，利用固體核磁共振譜儀進(jìn)行 MSC 胞外礦化沉積成分的分析；再次，利用雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)、蛋白免疫印跡和實(shí)時(shí)定量 PCR 等分子生物學(xué)方法分析 MSC 分化和礦化過程中檸檬酸鹽的代謝及沉積的分子機(jī)制；最后，建立衰老相關(guān)的骨質(zhì)疏松模型，通過提取骨髓原代 MSC 細(xì)胞、骨基質(zhì)、骨髓聯(lián)合分析 MSC 與骨髓腔微環(huán)境對(duì)骨基質(zhì)檸檬酸鹽的產(chǎn)生影響及疾病相關(guān)性。結(jié)果顯示，骨磷灰石中的檸檬酸鹽來源于 MSC 成骨分化后期三羧酸循環(huán)過程的葡萄糖氧化代謝中間產(chǎn)物，并由信號(hào)通路Zinc-Runx2/Osterix-ZIP1(新發(fā)現(xiàn))調(diào)控 MSC 成骨分化及礦化，此正、反饋信號(hào)通路促進(jìn)檸檬酸鹽合成代謝和胞外沉積及骨磷灰石的形成，影響骨的重建和再生。該研究首次發(fā)現(xiàn)了骨微結(jié)構(gòu)羥基磷灰石中檸檬酸鹽的產(chǎn)生來源及代謝調(diào)控分子機(jī)理，揭示了 MSC 分化礦化過程中檸檬酸鹽的代謝和沉積參與骨再生修復(fù)的新機(jī)制，同時(shí)為鋅離子作為活性成分制備新型骨再生修復(fù)材料提供了重要理論依據(jù)。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院高性能計(jì)算技術(shù)研究中心魏彥杰研究員及其團(tuán)隊(duì)參與的研究[6]在淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化方面取得進(jìn)展(淀粉樣蛋白纖維結(jié)構(gòu)和桶狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化研究)。Aamyloid 蛋白斑塊廣泛存在阿爾茨海默癥、帕金森癥和阮病毒等疾病患者腦中，這種淀粉樣蛋白斑塊由錯(cuò)誤折疊蛋白組成。長(zhǎng)期以來，淀粉樣蛋白一直被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)?。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些短暫存在且呈多態(tài)性的寡聚體才是真正的毒性單元。計(jì)算機(jī)仿真可探討寡聚體的結(jié)構(gòu)和致病機(jī)理，但傳統(tǒng)的全原子分子動(dòng)力學(xué)仿真需要極限搜索所有可能的分子構(gòu)象，對(duì)計(jì)算資源的需求隨分子規(guī)模呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。為了解決現(xiàn)有計(jì)算方法存在的問題，作者采用了 Replica-Exchange-with-Tunneling(RET)的高效計(jì)算機(jī)仿真方法，仿真并研究淀粉樣蛋白的纖維結(jié)構(gòu)與桶狀結(jié)構(gòu)的形成和相互轉(zhuǎn)化過程。結(jié)果顯示， RET 方法可對(duì)纖維和桶狀結(jié)構(gòu)的形成和相互轉(zhuǎn)化過程進(jìn)行更有效的空間采樣，RET 方法副本交換率為 50%，而傳統(tǒng) REMD 方法副本交換率為 16%。淀粉樣蛋白各種組件的形成和相互轉(zhuǎn)換的機(jī)制表明，兩種分子狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變不涉及鏈的展開，只涉及其解離和重新締合。K3-D7間的鹽橋是形成桶狀低聚物的關(guān)鍵，其引導(dǎo)多肽形成桶狀形式，而不是能量更有利的纖維狀結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)的仿真方法因?yàn)橛?jì)算資源需求高、采樣效率低、收斂速度慢，而無法應(yīng)用到較大規(guī)模的蛋白質(zhì)仿真系統(tǒng)中。該研究成功地仿真了淀粉樣蛋白不同形態(tài)的形成和相互轉(zhuǎn)化過程，可以加深對(duì) Cylindrin 相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制的理解，同時(shí) RET 方法還可以應(yīng)用于其他大分子蛋白的仿真。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院認(rèn)知技術(shù)研究中心胡穎研究員及其團(tuán)隊(duì)參與的研究[7]在椎板減壓規(guī)劃方面取得進(jìn)展(基于 3D 醫(yī)學(xué)影像的機(jī)器人輔助椎板減壓規(guī)劃研究)。醫(yī)生徒手椎板減壓會(huì)受到轉(zhuǎn)矩不穩(wěn)定及視野受限等影響，手術(shù)精度難以維持且存在傷及脊神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而骨科手術(shù)機(jī)器人因其高精度與可控性能輔助醫(yī)生解決上述問題。該研究基于醫(yī)學(xué)影像等技術(shù)，提出一種面向脊柱椎板減壓手術(shù)的機(jī)器人軌跡及速度規(guī)劃方法。首先，通過醫(yī)生在 CT 影像上對(duì)椎板進(jìn)行三維重建與區(qū)域提取，并基于光線投射與二叉樹(BSP)算法建立椎板上下不規(guī)則表面的離散表達(dá)；其次，基于迭代臨近點(diǎn)(ICP)算法實(shí)現(xiàn)機(jī)器人-影像-患者空間的配準(zhǔn)，并結(jié)合交融半徑對(duì)配準(zhǔn)后椎板表達(dá)進(jìn)行逐層插補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)機(jī)器人軌跡規(guī)劃；最后，提出虛擬力映射算法，通過鉆頭受力分析建立灰度值-速度響應(yīng)面方程，實(shí)現(xiàn)機(jī)器人速度規(guī)劃。該方案充分利用了醫(yī)學(xué)影像的先驗(yàn)知識(shí)，以醫(yī)生可控的交互方式進(jìn)行機(jī)器人輔助減壓的規(guī)劃操作，實(shí)現(xiàn)了機(jī)器人病灶區(qū)域定位及變速減壓。實(shí)驗(yàn)表明，該方案能有效地進(jìn)行機(jī)器人椎板減壓手術(shù)，相比于定速或模糊控制方法，其響應(yīng)時(shí)間更短且運(yùn)行更加平穩(wěn)，減壓余量控制滿足臨床要求。該研究可擴(kuò)展骨科手術(shù)機(jī)器人在臨床的應(yīng)用范圍，使其能實(shí)現(xiàn)椎板減壓等更復(fù)雜的手術(shù)操作，同時(shí)也為呼吸補(bǔ)償控制及多信息融合感知的研究奠定基礎(chǔ)。