圍絕經(jīng)期失眠癥的治療新進(jìn)展

彭曉明，丁曉華

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，甘肅 蘭州 730020；2甘肅省婦幼保健院臨床醫(yī)學(xué)研究所

失眠癥是睡眠啟動(dòng)和維持障礙，致使睡眠質(zhì)量或數(shù)量不能滿足個(gè)體需要的一種狀況［1］，它是圍絕經(jīng)期婦女最常見(jiàn)的癥狀之一。女性在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的失眠率可高達(dá)70%，為絕經(jīng)前的1.3～1.6倍［2］。該病可加重圍絕經(jīng)期其他軀體癥狀，且與焦慮、抑郁等情緒障礙密切相關(guān)，長(zhǎng)期失眠嚴(yán)重影響圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量，危害女性身心健康［3］。因此，圍絕經(jīng)期失眠引起了國(guó)內(nèi)外神經(jīng)科、婦科、針灸科等領(lǐng)域?qū)W者及臨床醫(yī)生的關(guān)注，目前主要采用西醫(yī)療法、中醫(yī)療法以及非藥物手段進(jìn)行治療。

1 西醫(yī)療法

1.1 激素替代療法 近些年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究深入分子水平，激素替代療法(Hormone Replacement therapy，HRT)也越來(lái)越經(jīng)常被用在圍絕經(jīng)期婦女的失眠癥上，包括雌激素療法、孕激素療法、雌孕激素合用療法。國(guó)外大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［4-6］通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖對(duì)睡眠參數(shù)的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)激素替代組與安慰劑相比，睡眠潛伏期縮短，入睡后覺(jué)醒次數(shù)減少，總睡眠時(shí)間增加。但是，在激素替代領(lǐng)域開(kāi)展的臨床試驗(yàn)顯示，HRT除能增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率外，還會(huì)使心腦血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)有所增加［7］。因此，國(guó)外有學(xué)者［8］通過(guò)檢測(cè)失眠嚴(yán)重程度指數(shù) (insomnia severity index，ISI)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)發(fā)現(xiàn)，小劑量的雌激素聯(lián)合應(yīng)用小劑量的抗抑郁藥物口服，可以減輕圍絕經(jīng)期婦女失眠癥狀，提高主觀睡眠質(zhì)量，并使可能的藥物不良反應(yīng)降到最低，國(guó)內(nèi)研究得到類似的結(jié)論［9］。另有研究表明，經(jīng)短期HRT治療后的婦女，其Kupperman評(píng)分明顯降低，不僅改善了圍絕經(jīng)期潮熱、出汗等血管舒縮癥狀，而且緩解了失眠、煩躁等神經(jīng)精神癥狀，且對(duì)子宮內(nèi)膜、乳腺無(wú)影響，安全性較高。

有學(xué)者認(rèn)為［10-11］有些從植物中直接提取的類性激素樣物質(zhì)對(duì)圍絕經(jīng)期失眠有一定療效，目前研究較多的植物類性激素主要有異黃酮、木酚素和香豆雌酚，對(duì)減輕圍絕經(jīng)期的癥狀有特別的療效，尤其是在改善失眠和血管舒縮癥狀的作用更為突出，且暫未發(fā)現(xiàn)毒副作用和致癌性。張改芝［12］應(yīng)用刺五加注射液給予圍絕經(jīng)期失眠癥患者靜脈滴注，結(jié)果顯示，刺五加注射液治療圍絕經(jīng)期失眠癥效果顯著，推測(cè)其作用可能與大豆異黃酮相似，可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能和免疫功能，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、抑制自發(fā)活動(dòng)、抗疲勞等作用。但是，目前關(guān)于這一類型的植物類性激素的研究相對(duì)不成熟，其療效還不足以在臨床上大量推廣。

1.2 苯二氮卓類 苯二氮卓類藥物自上世紀(jì)60年代臨床使用以來(lái)，已成為運(yùn)用最為廣泛的抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥物，常用的有地西泮、咪唑安定、艾司唑侖、勞拉西泮等，該類藥物可輕易通過(guò)血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮卓受體(BZR)，促使γ-氨基丁酸(GABA)與GABAA受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元所介導(dǎo)的突觸抑制，使神經(jīng)元的興奮性降低。雖然有文獻(xiàn)指出苯二氮卓類藥物可引起嗜睡、戒斷癥狀、甚至使眠-覺(jué)醒周期紊亂［13］。但既往研究認(rèn)為短期應(yīng)用苯二氮卓類藥物(≤4周)是有效且可以耐受的，因?yàn)榭紤]到其耐藥性、撤藥反應(yīng)等問(wèn)題，不建議長(zhǎng)期大劑量使用。關(guān)于此類藥物治療圍絕經(jīng)期婦女失眠的研究，國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少［14］。

1.3 非苯二氮類 非苯二氮類藥物具有鎮(zhèn)靜催眠作用，其主要的藥理作用為抑制中樞神經(jīng)元的激活，縮短入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，不改變睡眠結(jié)構(gòu)，本藥半衰期短，吸收迅速，不蓄積，副作用較苯二氮卓類藥物明顯輕。常用的藥物有佐匹克隆、唑吡坦和扎來(lái)普隆。國(guó)外研究［15-16］證明，唑吡坦和右佐匹克隆在治療圍絕經(jīng)期失眠癥時(shí)比安慰劑更為有效，這類催眠藥物可以促進(jìn)睡眠和維持睡眠時(shí)間。由于圍絕經(jīng)期婦女往往潮熱伴隨失眠發(fā)生，右佐匹克隆不僅可以治療失眠，還可以減輕夜間潮熱的發(fā)生次數(shù)，通過(guò)促進(jìn)睡眠來(lái)改善血管舒縮變化，從而間接減輕潮熱。也有研究［17-18］報(bào)道，雖然這類藥物能明顯增加總睡眠時(shí)間，縮短睡眠潛伏期，但長(zhǎng)期應(yīng)用可致成癮等不良反應(yīng)，因此只能短期(大約4周)使用。

1.4 抗抑郁藥 本類藥物主要包括三環(huán)類(阿米替林、多慮平、丙米嗪等)，三唑吡啶類衍生物(曲唑酮等)和米氮平等，具有良好的抗焦慮、抗抑郁鎮(zhèn)靜催眠作用。國(guó)內(nèi)此類藥物在圍絕經(jīng)期失眠癥中應(yīng)用較少。Ensrud［19］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照、盲法、多中心試驗(yàn)，8周后隨訪發(fā)現(xiàn)，10～20 mg/d的依他普侖與安慰劑相比，可以減輕圍絕經(jīng)期婦女失眠癥狀，改善主觀睡眠質(zhì)量，且兩者不良反應(yīng)及其發(fā)生的頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其不良反應(yīng)較帕羅西汀、西酞普蘭、萬(wàn)拉法辛、去甲文拉法辛的更為少見(jiàn)。

1.5 褪黑素受體激動(dòng)劑 瑞美替胺是由日本武田制藥公司研發(fā)的新藥，2005年7月通過(guò)了美國(guó)食品藥物管理局的批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)臨床用于治療失眠的選擇性褪黑素受體激動(dòng)劑類藥［20］。Dokin等［21］對(duì)20例圍絕經(jīng)期失眠癥婦女進(jìn)行為期6周、每晚服用8 mg的瑞美替昂的治療，得出結(jié)論，認(rèn)為瑞美替昂可以縮短持續(xù)睡眠潛伏期、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間和提高患者睡眠效率，并且不產(chǎn)生依賴性和反跳現(xiàn)象，但建議進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。而國(guó)內(nèi)關(guān)于瑞美替昂治療圍絕經(jīng)期失眠癥的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。

2 中醫(yī)療法

2.1 中藥方劑 李淼等［22］從養(yǎng)血安神、交通心腎、清宣郁熱、和解少陽(yáng)、補(bǔ)益心脾、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)六個(gè)方面，詳細(xì)探析經(jīng)方治療圍絕經(jīng)期失眠的理法方藥。酸棗仁湯以補(bǔ)肝血，養(yǎng)心血，除虛熱，神自寧；黃連阿膠湯以滋腎陰以降心火，心腎交通而安神；梔子豉湯以除虛煩，清郁熱，而寐得安；柴胡加龍骨牡蠣湯和解少陽(yáng)，重鎮(zhèn)安神，潛鎮(zhèn)攝納；甘麥大棗湯以和中補(bǔ)脾，養(yǎng)心安神；半夏秫米湯、桂枝湯以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，滋陰和陽(yáng)。應(yīng)用經(jīng)方辨治圍絕經(jīng)期失眠，能緩解圍絕經(jīng)期婦女的失眠癥狀，取得較好的療效，與張穎慧［23］、周瑞等［24］報(bào)道一致。葉玉姝等［25］用寧神合劑治療64例圍絕經(jīng)期失眠癥婦女，與地西泮片隨機(jī)對(duì)照，治療2個(gè)月后觀察療效，認(rèn)為寧神合劑改善睡眠效果更佳，且有提高激素水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。眾多學(xué)者［26-28］采用疏肝解郁、清熱化痰、寧心安神、滋腎平肝寧心等方法自擬中藥復(fù)方對(duì)圍絕經(jīng)期失眠癥者進(jìn)行治療，均有較好的療效，且毒副作用小，但尚需完善，如病位不一、辨證分型雜亂，長(zhǎng)期跟蹤觀察者少，科研設(shè)計(jì)方案不夠嚴(yán)密等［29］。

2.2 針灸推拿按摩 關(guān)于針灸、推拿、按摩治療失眠的臨床報(bào)道及實(shí)驗(yàn)研究很多，通過(guò)辨證選穴、配伍得法，同時(shí)配合灸法、電針以及其他物理療法綜合運(yùn)用，疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)之盛衰，“陰平陽(yáng)秘”，益腦安眠，恢復(fù)正常的睡眠機(jī)制。因其副作用小，無(wú)依賴性，且療效明顯，得到廣大患者認(rèn)可。不同學(xué)者［30-32］分別采用腹針療法、子午流注納子法及靳三針療法治療圍絕經(jīng)期失眠患者，均得出一致結(jié)論，認(rèn)為以上療法對(duì)圍絕經(jīng)期失眠患者的睡眠質(zhì)量和睡眠時(shí)間、睡眠效率、焦慮癥狀方面改善度較明顯，優(yōu)于對(duì)照組。張全愛(ài)等［33］通過(guò)比較在安眠穴施用滯針術(shù)刮法與常規(guī)針刺治療失眠癥的療效差異，發(fā)現(xiàn)安眠穴組患者PSQI各因子評(píng)分及總分較治療前明顯改善，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)針刺組。盧晨等［34］通過(guò)比較疏肝理脾、調(diào)理督脈取穴針刺與口服艾司唑侖片治療圍絕經(jīng)期失眠癥的療效，發(fā)現(xiàn)疏肝理脾組和調(diào)理督脈組在改善睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠障礙及日間功能等方面優(yōu)于口服西藥組，且以疏肝理脾取穴效果更佳，提示針刺法治療圍絕經(jīng)期失眠癥療效顯著。李佳［35］運(yùn)用趙氏雷火灸法灸印堂，魚(yú)腰、承泣、睛明、瞳子髎、耳輪、耳孔(雙側(cè))，痊愈率、顯效率及總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。何列濤［36］采用艾灸印堂穴15分鐘，并配合針刺方法，3個(gè)療程后總有效率明顯高于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)點(diǎn)穴按揉療法可改善圍絕經(jīng)期女性睡眠障礙。賈梅［37］應(yīng)用此手法指導(dǎo)患者進(jìn)行睡前自我按摩2個(gè)月后，結(jié)果顯示圍絕經(jīng)期失眠患者在8周時(shí)SPIEGEL量表中入睡時(shí)間、總睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠深度等6項(xiàng)積分和總積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，認(rèn)為點(diǎn)穴按揉法通過(guò)手法刺激，可通經(jīng)絡(luò)、活氣血、安心神，顯效快，無(wú)副作用，易于接受，是治療圍絕經(jīng)期失眠的有效手段，與劉幸研究結(jié)論一致［38］。不同學(xué)者［39-41］分別采用推拿刮痧、自制中藥藥餅貼敷雙側(cè)涌泉穴、電針治療圍絕經(jīng)期失眠癥患者，均認(rèn)為以上方法治療圍絕經(jīng)期失眠癥患者總有效率較高，療效較好。

2.3 耳穴療法 耳穴療法是使用特定的材料，如磁珠、王不留行籽等貼壓在耳部相應(yīng)穴位的治療方法，被廣泛使用于失眠癥的治療，除了貼壓療法，在耳穴可進(jìn)行的操作還有埋針?lè)昂玲槾谭?。付慧中?2］采用王不留行籽耳穴貼壓法比較不同耳穴組方治療圍絕經(jīng)期陰虛火旺型失眠癥，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌組耳穴選用腎、內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、內(nèi)生殖器，調(diào)節(jié)神經(jīng)血管組耳穴選用心、神門、交感等，并通過(guò)多量表觀察主、客觀睡眠質(zhì)量以及焦慮、抑郁等心理狀態(tài)的改善情況。發(fā)現(xiàn)2組耳穴組方在改善失眠癥狀方面均有很好療效，而調(diào)節(jié)內(nèi)分泌組在入睡時(shí)間及日間功能評(píng)定等方面有一定優(yōu)勢(shì)，更為適合入睡困難的患者或者因?yàn)樗邌?wèn)題而影響白天日常生活非常明顯的患者。姜曉翠［43］取耳穴選心、脾、胃、腎、神門、交感、皮質(zhì)下、內(nèi)分泌，采用王不留行籽貼壓，顯示總有效率為97.22%。有研究報(bào)道［44］認(rèn)為，中藥配合耳穴貼壓，耳穴選腎、內(nèi)生殖器、神門、交感、皮質(zhì)下、內(nèi)分泌6個(gè)穴位，PSQI各因子和中醫(yī)證候均有顯著改善，卵泡刺激素、黃體生成激素均有所降低，雌二醇水平升高，治愈率明顯高于單純中藥治療組和口服艾司唑侖組，且安全、無(wú)毒副作用，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 認(rèn)知行為療法

認(rèn)知行為治療(cognitive-behavioral therapy，CBT)是根據(jù)認(rèn)知過(guò)程影響情感和行為的理論假設(shè)，改變患者對(duì)睡眠和失眠的認(rèn)知信念及態(tài)度偏差，并在認(rèn)知治療過(guò)程中應(yīng)用行為治療中的一系列行為矯正技術(shù)，幫助患者建立良好的睡眠習(xí)慣，學(xué)會(huì)精神和軀體放松方法，包括刺激控制、睡眠限制、睡眠衛(wèi)生、放松訓(xùn)練等［45］。大量研究證明，CBT使失眠患者在入睡時(shí)間、夜間覺(jué)醒次數(shù)、睡眠效率方面得到了明顯的提高，并可改善患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示70%～80%的圍絕經(jīng)期失眠患者應(yīng)用CBT治療有效［46］。也有學(xué)者［47］提出CBT與鎮(zhèn)靜催眠藥聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。

4 運(yùn)動(dòng)療法

運(yùn)動(dòng)療法可通過(guò)強(qiáng)筋健骨，達(dá)到補(bǔ)養(yǎng)腎臟的目的，也就從根本上改善了圍絕經(jīng)期婦女的失眠。腎水充足，上濟(jì)于心，心腎相交，心神安寧則入眠；運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠強(qiáng)壯五臟，補(bǔ)益心脾，心主血脈且心藏神，心的氣血充足，神安則寐安；經(jīng)常參加集體活動(dòng)，能夠促進(jìn)圍絕經(jīng)期婦女與外界的溝通與交流，使其心情愉悅，肝氣條達(dá)，避免了肝氣郁滯所致的失眠；運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)理臟腑氣血運(yùn)行，氣機(jī)調(diào)暢，營(yíng)衛(wèi)和調(diào)才能保證機(jī)體內(nèi)部陰陽(yáng)雙方的協(xié)調(diào)，陽(yáng)入于陰，則能安然入眠［48］。Afonso 等［49］對(duì) 44名圍絕經(jīng)期失眠患者進(jìn)行瑜伽訓(xùn)練4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)瑜伽可改善圍絕經(jīng)期癥狀，縮短睡眠潛伏期，降低喚醒率水平，延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間。Yeh等［50］對(duì)35名圍絕經(jīng)期婦女進(jìn)行12周，30 min/d的平甩功鍛煉，發(fā)現(xiàn)對(duì)緩解圍絕經(jīng)期癥狀和提高睡眠質(zhì)量有很好的推廣價(jià)值。Michael等［51］采用太極拳鍛煉，也得到了與上述鍛煉方法相同的結(jié)論。

5 其他療法

5.1 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯 費(fèi)英俊等［52］通過(guò)比較星狀神經(jīng)節(jié)阻滯和復(fù)方酸棗仁膠囊治療圍絕經(jīng)期女性失眠癥，應(yīng)用生理鹽水6 mL＋0.02 g/mL利多卡因4 mL，1次/d，左右兩側(cè)交替阻滯2周，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯組治療后的睡眠障礙評(píng)分低于復(fù)方酸棗仁膠囊組，發(fā)現(xiàn)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療圍絕經(jīng)期女性失眠癥有效率明顯高于復(fù)方酸棗仁膠囊。此項(xiàng)治療技術(shù)通過(guò)下丘腦的維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)能調(diào)節(jié)機(jī)體的自主神經(jīng)功能、內(nèi)分泌功能和免疫功能，使失眠的患者恢復(fù)到原來(lái)正常生物鐘的睡眠，從而達(dá)到了治療失眠的效果［53］。而國(guó)外鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

5.2 碧蘿芷 碧蘿芷是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的天然抗氧化劑產(chǎn)品，提取自法國(guó)沿海松樹(shù)樹(shù)皮。國(guó)外學(xué)者通過(guò)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，每天2次30mg的碧蘿芷連續(xù)使用3個(gè)月，圍絕經(jīng)期癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分較安慰劑組明顯下降，可顯著改善圍絕經(jīng)期失眠癥和睡眠障礙［54］，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

6 小結(jié)

圍絕經(jīng)期失眠癥為婦產(chǎn)科、神經(jīng)精神科相交集的一類病癥，其發(fā)病與生物、心理、社會(huì)等多方面因素有關(guān)，其治療也是多維度的。臨床上可以通過(guò)激素替代療法提升激素水平以改善圍絕經(jīng)癥狀，也可通過(guò)應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物來(lái)治療失眠，同時(shí)，可以配合針灸推拿按摩、中藥方劑、運(yùn)動(dòng)療法、行為認(rèn)識(shí)療法等手段來(lái)改善睡眠障礙。上述治療方法在臨床上大量應(yīng)用，并取得了較為肯定的進(jìn)展，但在很多方面還存在著不足，如西醫(yī)治療方法見(jiàn)效快，副作用大，尤其是鎮(zhèn)靜催眠藥物起效較快，但其依賴性、耐受性使其使用受限；激素替代療法不但改善失眠癥狀而且能夠改善圍絕經(jīng)期其他癥狀，但其可能導(dǎo)致乳腺癌等的風(fēng)險(xiǎn)增高，故在臨床的應(yīng)用也比較局限。對(duì)于植物類性激素主要有異黃酮、木酚素和香豆雌酚治療圍絕經(jīng)期失眠癥的研究較少，其療效和安全性仍需進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)階段的中醫(yī)治療方法以藥物治療為主，輔以針灸、耳穴療法，療程較長(zhǎng)，治療研究尚不充分，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及關(guān)于治療本病的有效治法、方藥報(bào)道不足，且對(duì)于與其他諸如中醫(yī)心理療法、足療、氣功導(dǎo)引療法等聯(lián)合治療的研究相對(duì)較少，有待于臨床進(jìn)一步研究完善。另外，褪黑素受體激動(dòng)劑、碧蘿芷等治療方法研究較少，其治療圍絕經(jīng)期失眠癥的效果也有待深入探討。

總之，如何針對(duì)這一特殊時(shí)期合理進(jìn)行綜合治療，來(lái)改善圍絕經(jīng)期癥狀，提高睡眠質(zhì)量，并使可能的藥物不良反應(yīng)降到最低，需進(jìn)一步深入研究，而如何減少該病的復(fù)發(fā)，縮短治療周期，有待進(jìn)一步研究完善。

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