兒童粒細胞缺乏癥合并院內(nèi)感染的研究進展

樊天賜 ，姜柏生

（1南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院；2南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染管理科，江蘇 南京 210000）

惡性血液腫瘤患兒因基礎疾病或反復化療，常伴粒細胞缺乏及免疫力低下，一旦病原菌侵入極易引發(fā)院內(nèi)感染。外周血中性粒細胞計數(shù)低于2×109/L時稱為中性粒細胞減少，低于0.5×109/L時稱為粒細胞缺乏癥。兒童粒細胞缺乏癥病情發(fā)展快且兇險，若未及時控制和有效治療，很可能因繼發(fā)重癥感染引起死亡［1］。因此，分析粒細胞缺乏患兒合并院內(nèi)感染的特點和危險因素，對采取有效措施控制感染、改善患兒預后具有重要意義。

1 感染特點

1.1 感染率

院內(nèi)感染診斷標準參照美國疾病控制中心（CDC）診斷標準，以及我國衛(wèi)生部制定的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》：院內(nèi)感染（Nosocomial Infection/Hospital-acquired Infection）是指住院病人在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染，不包括入院前已開始或入院時已存在的感染，醫(yī)院工作人員在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染也屬醫(yī)院感染［2］。據(jù)WHO統(tǒng)計院內(nèi)感染發(fā)生率約為3%～12%，另據(jù)CDC資料，全美院內(nèi)感染率為4%［3］。數(shù)據(jù)顯示惡性血液腫瘤患者院內(nèi)感染率達到24.39%［4］，遠較其他住院患者高。

1.2 感染部位

據(jù)報道，成人血液病患者感染部位常見于呼吸道、消化道、口腔和肛周，因氣道與外界相通，病原菌常通過空氣、飛沫和氣溶膠傳播，加上患者免疫功能低下，口咽部的定植細菌大量繁殖，故以呼吸道感染為主。據(jù)相關研究顯示，呼吸道（包括上、下呼吸道）感染占42.4%，口腔、胃腸道、泌尿道、肛周感染分別占 13.0%、10.9%、9.8%和6.5%［5］。兒童與成人相比，在器官發(fā)育程度、機體免疫力、人群易感性上均有所不同，且血液腫瘤患兒由于化療和粒細胞缺乏等影響，常伴免疫抑制，病原菌易在受損黏膜穿越屏障進入血液，故敗血癥的發(fā)生比例應當更高，與一般病人存在差異。

1.3 病原菌

惡性血液腫瘤患者多有免疫功能低下，此類患者革蘭氏陰性菌（G-）感染機會增多［6］。血清降鈣素原（PCT）是一種前肽物質(zhì)，體內(nèi)外穩(wěn)定性好，敏感性和特異性均較高，許多國內(nèi)外學者已將PCT作為細菌感染標志。有研究顯示近年來血液病患者院內(nèi)感染主要病原菌以G-為主，在所有分離菌株中占到50%以上，主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌。其中銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等非發(fā)酵菌有上升趨勢［7］。革蘭氏陽性菌（G+）僅次于革蘭氏陰性菌，主要包括屎腸、糞腸為主的腸球菌屬，及金葡、表葡為主的葡萄球菌屬。真菌感染也不少見，相關報道稱G-、G+、真菌分別占到52.8%、31.1%和16.1%。而真菌以念珠菌為代表的深部真菌感染最為常見，主要包含白色念珠菌及熱帶念珠菌。國外研究顯示，白血病患兒深部真菌感染僅肝脾霉菌感染就達7.4%，遠超小兒實體瘤病人深部真菌感染率0.4%。而兒童白血病誘導緩解階段深部霉菌感染率更高，病死率達到87.5%。

1.4 耐藥性

血液腫瘤患者因免疫力低下、治療時間長、大量使用抗生素及免疫抑制劑，常導致更高的耐藥率。主要的革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，多數(shù)對亞胺培南、頭孢哌酮-舒巴坦、左氧氟沙星、阿米卡星有較高敏感率，對青霉素類、頭孢菌和氟喹諾酮抗生素的耐藥率呈上升趨勢。G+腸球菌屬對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺保持高度敏感，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類耐藥率＞50%，但對萬古霉素和替考拉寧的敏感性為100%［8］。血液病患者感染有其自身特點，病原體復雜且多為耐藥菌株，尤其在危重患者中多數(shù)菌株呈多重耐藥［9］。對其進行連續(xù)監(jiān)測和系統(tǒng)分析，有利于控制細菌耐藥性產(chǎn)生、保護抗生素對相應菌株的敏感性。

2 危險因素

2.1 年齡

對于成人來說，高齡是血液腫瘤患者發(fā)生感染的高危因素。據(jù)相關報道，60歲以上的住院患者院內(nèi)感染危險度增加3.4倍［10］。另據(jù)研究，60歲以上惡性血液病患者院內(nèi)感染率高達53.16%［11］。這主要與高齡患者免疫力降低以及基礎疾病有關。且60歲以上患者高強度化療方案使用增加，青壯年與老年患者相比，對高強度化療具有更強的耐受性，感染風險較低。而對于兒童來說，機體的免疫力與成人有所不同，在與年齡的關聯(lián)上應當存在差異。

2.2 粒細胞計數(shù)

中性粒細胞減少是惡性血液病患者院內(nèi)感染高發(fā)的重要因素。有研究表明，將患者中性粒細胞數(shù)分為1.0-1.5×109/L、0.5-1.0×109/L、0.1-0.5×109/L、小于0.1×109/L四組，感染發(fā)生率依次為9%—10%、20%、36%、53%［12］。說明隨著中性粒細胞數(shù)降低院內(nèi)感染率升高，這與化療后中性粒細胞數(shù)量減少、中性粒細胞吞噬和免疫功能降低有關，同時提示在臨床工作中對于粒細胞減少及缺乏患者應重點關注，采取針對性措施，積極預防感染。

2.3 粒缺持續(xù)時間

大部分研究認為院內(nèi)感染率與住院時間互為因果，血液腫瘤患者反復化療，且院內(nèi)環(huán)境病原菌聚集，住院時間長則感染機會多［13］；反之，發(fā)生院內(nèi)感染又延長住院時間。而對于粒細胞缺乏持續(xù)時間，研究認為與感染發(fā)生率成正比［14］。據(jù)相關報道，粒缺持續(xù)時間≥7天和≤6天的感染率分別為65.2%和31.3%，可見粒細胞缺乏持續(xù)時間在7天及以上的患者，感染率顯著增高。

2.4 基礎疾病

在一項對2 973例血液腫瘤患兒的調(diào)查研究中，包含1 429例急性淋巴細胞白血?。ˋLL），277例急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL），325例霍奇金淋巴瘤（HD），932例非霍奇金淋巴瘤（NHL），10例慢性髓細胞白血?。–ML）［15］。參照《實用兒科學》及《血液病診斷及治療標準》診斷分型。結果顯示，急性白血病患者院內(nèi)感染率高于淋巴瘤患者，ALL和NHL患者的感染率亦較ANLL和HD患者高。這與白血病相比淋巴瘤化療強度更大，骨髓抑制更為明顯，使得院內(nèi)感染機會增加有關。

2.5 并發(fā)證

有報道顯示，高血糖可能是急性淋巴細胞白血病患者感染及并發(fā)證的獨立預后因素［16］。另一項對急性白血病病人感染高危因素的研究提示，慢性阻塞性肺病與真菌感染的發(fā)生有關，慢性腎功能衰竭可能與酵母菌感染相關［17］。以上是針對成人的白血病并發(fā)證合并感染的研究，兒童暫無系統(tǒng)研究，但與口腔潰瘍、肛周膿腫等疾病應當密切相關，因為這些部位既是細菌的聚集處，又是與外界相通的管道。皮膚也是細菌儲菌所，雖具有屏障功能，但注射、穿刺、輸液等操作可損傷屏障，細菌可通過破損的皮膚或黏膜進入血液引發(fā)敗血癥。因此，兒童惡性血液病并發(fā)證合并的感染具有其特殊性，有待進一步探索。

2.6 反復化療

大劑量反復化療增加了感染的發(fā)生率，化療誘導期感染率顯著高于強化及維持治療期，因為誘導治療期化療強度大，可導致骨髓抑制。化療藥物影響免疫系統(tǒng)的不同部位，也會引起黏膜損害或腸道菌群易位［18］?；熤泄撬枰种苿┑穆?lián)合應用引起粒細胞減少，部分化療藥物可能通過干擾細胞免疫、體液免疫發(fā)揮作用。此外，國外文獻表明化療后早期低淋巴細胞計數(shù)與發(fā)熱性粒細胞減少密切相關［19］。化療后應當復查血常規(guī)，及時了解疾病實時情況，對重點患者采取針對性防控措施，降低感染率。

3 防控措施

3.1 合理使用抗生素

據(jù)報道，普通病房患者預防使用抗菌藥物并不能降低感染率，卻使霉菌感染機會升高。故如無明確跡象提示細菌感染，不需要預防使用抗生素。治療性用藥選擇參考送檢細菌培養(yǎng)及藥敏結果。對于粒缺伴感染經(jīng)驗治療美國感染學會的建議是具抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺抗生素+氨基糖苷類抗生素/萬古霉素、兩個β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合、具抗假單胞菌活性的廣譜β-內(nèi)酰胺抗生素單藥治療［20］。化療后粒細胞減少或缺乏，易合并真菌等類型感染，嚴重感染可能致死，宜加用抗真菌/病毒/卡氏肺囊蟲藥［21］。聯(lián)合化療病人、粒缺伴皮質(zhì)激素大量使用、骨髓移植病人可預防性抗真菌。

3.2 集落刺激因子

除抗生素、抗真菌藥物的合理應用外，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在抗感染的非特異性細胞免疫中發(fā)揮重要作用。G-CSF能特異性誘導粒細胞系造血祖細胞分化成熟，從而快速提升粒細胞并刺激中性粒細胞功能，發(fā)揮更為顯著效應。相關研究表明，患者白細胞計數(shù)＞1.6×109/L時，使用與不使用G-CSF患者院內(nèi)感染率存在顯著差異；而白細胞計數(shù)≤1.0×109/L時，感染率無統(tǒng)計學差異并且白細胞減少及發(fā)熱持續(xù)時間亦無統(tǒng)計學差異［22］，提示GCSF的使用時機非常重要，對控制血液腫瘤患兒感染有積極意義。

3.3 嚴格無菌操作

醫(yī)護人員執(zhí)行各類侵入性操作時需戴好口罩、帽子、手套等防護用品，嚴格執(zhí)行消毒規(guī)范。注意患者個人衛(wèi)生，保持口腔、肛周及皮膚清潔。同時對置入的各種導管加強維護，注意預防導管相關并發(fā)證，盡可能縮短留置導管時間。血液腫瘤科患者診療過程可能涉及中心靜脈導管、PICC、導尿管以及血液透析單針雙腔管等。此外，據(jù)相關報道，因手衛(wèi)生不到位引起的院內(nèi)感染高達30%［23］。提高手衛(wèi)生依從性，在手衛(wèi)生的“五個時刻”執(zhí)行“六步洗手法”，對避免醫(yī)源性感染具有重要意義。

3.4 應用水平層流床

層流床可便捷安裝于普通病房，獨立封閉送風，百級層流潔凈，通過正壓氣流保持患者只與潔凈空氣接觸，從而降低感染發(fā)生。同時自凈時間短，可低噪聲持續(xù)運行，兼具方便開展、投資較低、運行費少、便于移動等特點。相關調(diào)查顯示，患者周圍環(huán)境空氣中的病原菌濃度與院內(nèi)感染的發(fā)生高度關聯(lián)，利用層流床對化療患者骨髓抑制期采取保護性隔離，可使院內(nèi)感染率降低［24］。此外，保持開窗通風和空氣流通、病房紫外線消毒，并使用含氯消毒液擦拭病床及床旁物表。進一步加強病區(qū)管理，嚴格限制陪護人數(shù)及探視時間也非常必要。

綜上所述，血液腫瘤患者免疫功能低下，院內(nèi)感染發(fā)生率高、病原菌耐藥性強。年齡、粒細胞計數(shù)、粒缺持續(xù)時間、基礎疾病、并發(fā)證以及反復化療等因素與感染發(fā)生密切相關。而兒童因其自身特點以及疾病發(fā)展特性，在感染部位、危險因素等方面與成人相比，有其特殊性。遺憾的是，目前國內(nèi)外相關研究對象主要為成年患者，針對兒童的報道較少，兒童與成人對比及差異的文獻更少。粒缺合并院內(nèi)感染患兒在感染部位特點、病原菌特點、與高危因素的具體關系、并發(fā)證特性等方面還有待明確揭示。感染防控措施上，主要包括合理使用抗菌藥物、嚴格無菌操作、使用層流床等，然而同樣的，針對兒童的專項防控措施相關研究仍趨于空白，需要進一步探索。當前階段可以基于成人患者研究和現(xiàn)有的兒童相關研究，在臨床工作中重點關注上述危險因素，采取相應預防和控制措施，對于減少院內(nèi)感染發(fā)生，減輕患者痛苦和疾病負擔，積極改善預后，具有重要的意義。