雷公藤的效/毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展*

侯海榮，何秋霞，李曉彬，張姍姍，張 云，張軒銘，郭敬蘭 綜述，韓利文，劉可春 審校（齊魯工業(yè)大學(xué)/山東省科學(xué)院/山東省科學(xué)院生物研究所/山東省生物檢測(cè)技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室/山東省科學(xué)院藥物篩選技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250014）

雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤（Tripterygium wilfordiiHook.f.）根的提取物，雷公藤又叫黃藤、黃臘藤、菜蟲(chóng)藥、紅藥、水莽草、斷腸草等[1]，主產(chǎn)于福建、浙江、安徽等地。雷公藤始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有祛風(fēng)濕、解毒殺蟲(chóng)、通絡(luò)止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，雷公藤具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、鎮(zhèn)痛和免疫抑制等[2-4]活性。由于其毒性較大，民間也用于殺蟲(chóng)和毒鼠等[5]。因其具有較強(qiáng)的藥理活性及多靶點(diǎn)、多組分、多環(huán)節(jié)等特點(diǎn)，雷公藤類制劑（雷公藤片、雷公藤總萜片、雷公藤多苷片、雷公藤內(nèi)酯軟膏等）已廣泛應(yīng)用于臨床，常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，但其在藥效劑量下也有不同程度的毒性反應(yīng)，制約了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。因此，本文對(duì)雷公藤的有效成分、藥理作用和效/毒物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，以期為雷公藤的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供理論指導(dǎo)依據(jù)。

1 雷公藤的化學(xué)成分

雷公藤主要以根入藥，根部的提取物成分復(fù)雜，自1936年首次報(bào)道從雷公藤中提取分離到雷公藤紅素至今，已經(jīng)陸續(xù)分離鑒別出450多種成分，主要包含生物堿、萜類、多糖、有機(jī)酸、醇等成分[6]。

1.1 生物堿類 生物堿類成分是雷公藤化學(xué)成分中含量最高且具有生物活性的主要成分，總生物堿含量可達(dá)0.1%～0.5%[7]。按照結(jié)構(gòu)分類，可分為倍半萜類大環(huán)內(nèi)酯類和精脒類。QIU等[8]從雷公藤中分離得到雷公藤吉堿、雷公藤次堿、雷公藤晉堿等12種化合物，并運(yùn)用X-ray單晶衍射技術(shù)確定了雷公藤吉堿的絕對(duì)構(gòu)型。

1.2 二萜內(nèi)酯類 二萜內(nèi)酯類成分是雷公藤化學(xué)成分活性最高的成分，按結(jié)構(gòu)分為γ-內(nèi)酯松香烷型（包括雷公藤甲素、雷公藤乙素和雷公藤內(nèi)酯酮等）和甲基松香烷型。甲基松香烷型也稱為雷酚萜類，包括雷酚內(nèi)酯、雷酚萜醇和雷酚萜等。1993年首次從雷公藤中分離得到雷公藤內(nèi)酯酮[9]。

1.3 三萜類 三萜類成分是雷公藤化學(xué)成分中毒性較大的成分[10]，多數(shù)為五環(huán)型的化合物，如齊墩果酸型、木栓烷型和吳素烷型。此類化合物主要有雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲、雷公藤內(nèi)酯乙和薩拉子酸等，ZHANG等[11]使用HPLC指紋圖譜結(jié)合主成分分析法對(duì)不同產(chǎn)地的雷公藤的共有主成分雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯酮、雷公藤晉堿、雷公藤次堿、雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲分析比較進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 其他成分 嚴(yán)振等[12]從雷公藤根部提取分離得到秦皮素、β-谷甾醇、胡蘿卜苷等化合物，其中秦皮素為首次分離得到。雷公藤中也含有多糖、有機(jī)酸等成分[13]。

2 雷公藤的藥理作用

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用 雷公藤具有良好的免疫抑制活性，常用于治療器官抑制后的排異反應(yīng)和自身免疫系統(tǒng)疾病。應(yīng)用免疫抑制藥效評(píng)價(jià)模型（植物凝集素加脂多糖），雷公藤能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡和抑制炎性細(xì)胞因子的釋放進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制作用[14]。雷公藤內(nèi)酯醇和雷公藤堿戊可通過(guò)抑制B細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫抑制作用[15]。雷公藤甲素是具有多藥理作用的雷公藤單體之一，其抗免疫機(jī)制為抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17）的產(chǎn)生和發(fā)展，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的遷移，并且參與補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[16]。

2.2 抗腫瘤作用 姚智等[17]從雷公藤中分離得到雷酚萜L、雷酚萜B、雷酚萜E、雷酚萜酸、雷酚萜酸甲醚5個(gè)萜類化合物，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測(cè)表明這5個(gè)化合物均有一定的抗腫瘤活性。雷公藤內(nèi)酯醇能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞SK-Mel-28增殖、凋亡、遷移和侵襲，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[18]，也能阻滯細(xì)胞周期G2/M期，降低組蛋白H3K4me3和H3K4me2的甲基化水平來(lái)抑制多發(fā)性骨髓瘤[19]。雷公藤甲素也具有很好的抗腫瘤作用，可以調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?0（HSP70）、P53和Akt信號(hào)通路來(lái)抑制癌癥的發(fā)展[20-21]。

2.3 其他作用 雷公藤紅素、雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯醇和雷公藤內(nèi)酯甲均有強(qiáng)大的抗炎作用，它們發(fā)揮抗炎作用的主要靶點(diǎn)為核因子κB[15]。雷公藤能夠通過(guò)擴(kuò)張血管、增加血流量和減少動(dòng)脈粥樣斑塊形成用于動(dòng)脈粥樣硬化的輔助治療[22]。雷公藤也能夠通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)存活、清除自由基、拮抗中樞興奮性神經(jīng)氨酸等作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[23]。從雷公藤中提取的化合物薩拉子酸具有抗艾滋病毒活性[24]。

3 雷公藤的不良反應(yīng)

雷公藤的藥理作用廣泛，但由于其毒性較大，使其在臨床的使用受到限制，其不良反應(yīng)主要集中在肝毒性、腎毒性、血液系統(tǒng)毒性等。

3.1 肝毒性 根據(jù)臨床報(bào)道，雷公藤中毒患者的醫(yī)學(xué)檢查指標(biāo)顯示肝臟腫大、肝功能異常、轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高，這表明肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損傷。有學(xué)者對(duì)雷公藤的肝毒性進(jìn)行研究，通過(guò)比較雷公藤水提物、石油醚提取物、正丁醇提取物、乙醇提取物和乙酸乙酯提取物給小鼠灌胃5 d后的肝損傷程度，發(fā)現(xiàn)雷公藤引起肝損傷的成分可能為脂溶性小的極性分子[25]。張偉霞[26]等使用雷公藤甲素單體給小鼠灌胃處理，發(fā)現(xiàn)與正常小鼠比較，處理組小鼠血清中轉(zhuǎn)氨酶、丙二醛（MDA）、堿性磷酸酶（ALP）和乳酸脫氫酶（LDH）同工酶水平顯著升高，肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性、谷胱甘肽（GSH）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1（UGT1）水平明顯降低。此外，大鼠肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明，雷公藤甲素能夠?qū)е录?xì)胞上清液轉(zhuǎn)氨酶活性明顯增高，白細(xì)胞介素-10水平顯著升高[27]。WANG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤引起肝損傷與Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的比值變化有關(guān)。雷公藤甲素誘發(fā)肝損傷與細(xì)胞色素P450的代謝有關(guān)，細(xì)胞色素P450酶系活性失活的小鼠不能對(duì)雷公藤甲素進(jìn)行羥基化反應(yīng)，從而增加血藥濃度而產(chǎn)生毒性[29]。此外，雷公藤甲素還可以通過(guò)激活線粒體凋亡途徑來(lái)促進(jìn)L02細(xì)胞的凋亡[30]。也有報(bào)道認(rèn)為雷公藤誘發(fā)肝損傷與肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激能力的降低有關(guān)[31]。

3.2 腎毒性 雷公藤具有腎保護(hù)作用，療效顯著，但若使用不當(dāng)，也極易造成以腎小管損傷為主的腎毒性。有研究表明，雷公藤水提物比醇提物更容易引發(fā)大鼠腎毒性，而且病理切片顯示對(duì)腎臟的損傷表現(xiàn)為局部血栓、脂肪變性和局部壞死等現(xiàn)象[32]。利用代謝組學(xué)對(duì)雷公藤乙醇提取物導(dǎo)致的腎毒性機(jī)制進(jìn)行探索表明，發(fā)現(xiàn)雷公藤處理組血清中二甲基甘氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和三酰甘油等代謝物有顯著性差異，提示腎損傷機(jī)制可能與氨基酸代謝和磷脂代謝有關(guān)[33]。

3.3 血液系統(tǒng)毒性 對(duì)近幾年的臨床病例報(bào)告分析顯示，雷公藤制劑的血液系統(tǒng)毒性主要表現(xiàn)為貧血、血小板減少、骨髓抑制和粒細(xì)胞缺乏等，可以通過(guò)與相應(yīng)拮抗劑聯(lián)合使用來(lái)降低此不良反應(yīng)[34]。

3.4 其他不良反應(yīng) 有研究表明，雷公藤甲素可導(dǎo)致大鼠心肌細(xì)胞損傷，機(jī)制可能與線粒體損傷和細(xì)胞膜的破壞有關(guān)[35]。雷公藤還可引起生殖毒性，如雷公藤甲素可以導(dǎo)致cAMP/PKA參與調(diào)節(jié)的一些性激素合成酶或調(diào)節(jié)蛋白異常，這與該藥物的用藥劑量和用藥時(shí)間有關(guān)[36]。此外，也有報(bào)道雷公藤可導(dǎo)致胃腸毒性[37]和變態(tài)反應(yīng)[38]。

4 展 望

雷公藤作為經(jīng)典的傳統(tǒng)中藥制劑，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身系統(tǒng)免疫性疾病方面療效顯著，但由于治療窗窄，在使用時(shí)要嚴(yán)格控制使用劑量并且監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。雷公藤的有效成分也是毒性成分，目前對(duì)雷公藤的質(zhì)量評(píng)價(jià)主要集中于主成分雷公藤甲素的含量測(cè)定，因此，單一成分的評(píng)價(jià)已不能很好反映藥物質(zhì)量。從藥物研發(fā)的角度考慮，更應(yīng)該關(guān)注功效與毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而控制藥物的質(zhì)量，提高低毒高效成分的含量或采取相應(yīng)的增效減毒措施。因此，進(jìn)一步明確雷公藤效/毒物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)雷公藤的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和臨床合理用藥具有重要指導(dǎo)意義。

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