阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征伴高血壓的治療研究進(jìn)展

彭 麗綜述，葛 平審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶40006；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院心血管內(nèi)科，重慶40005）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是指睡眠時(shí)因上氣道塌陷阻塞，每晚7 h的睡眠中呼吸暫停及低通氣發(fā)作30次以上或平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停及低通氣次數(shù)大于或等于5次，引起患者夜間打鼾、晨起頭痛、白天嗜睡等癥狀的一組臨床綜合征。OSAS伴高血壓既可能是OSAS引起的繼發(fā)性高血壓，也可能是OSAS合并原發(fā)性高血壓，與單純性高血壓不同，伴OSAS的高血壓患者多表現(xiàn)為睡眠與晨醒時(shí)血壓升高，日間血壓正常或稍升高，24 h動(dòng)態(tài)血壓表現(xiàn)為非杓型，甚至反杓型。該類患者血壓較難控制，且較單純性高血壓患者發(fā)生心、腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，找到更多方法控制OSAS伴高血壓患者的相關(guān)癥狀及血壓將為該類患者帶來明顯獲益，本文就近年來針對OSAS伴高血壓的治療方法的研究成果作一綜述。

1 控制體重

大多數(shù)OSAS均發(fā)生于肥胖者，中心性肥胖是OSAS和高血壓的雙重危險(xiǎn)因素。KOO等[1]研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)與OSAS的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，且這種影響對中國人較西班牙人更明顯，因此，強(qiáng)化減肥對中國OSAS患者具有很大的意義，有望降低患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），改善血脂譜，從而改善癥狀，降低血壓，尤其是對輕度 OSAS患者。MAKI?NUNES等[2]研究發(fā)現(xiàn)，合并代謝綜合征的OSAS患者通過節(jié)食與運(yùn)動(dòng)可改善交感外周化學(xué)感受器及通氣性中樞化學(xué)感受器的敏感性，從而改善睡眠模式，減少反復(fù)覺醒及睡眠片段引起的一系列癥狀及不良后果；JAIN等[3]將139例伴肥胖（體重指數(shù)大于30 kg/m2）的中?重度OSAS患者隨機(jī)分為三組，分別給予單純無創(chuàng)呼吸機(jī)正壓通氣（CPAP）、單純減肥及CPAP聯(lián)合減肥治療，結(jié)果顯示，僅CPAP聯(lián)合減肥治療組患者動(dòng)脈血壓較治療前明顯下降，提示控制體重在肥胖型OSAS患者的降壓治療中具有十分重要的意義。因此，應(yīng)鼓勵(lì)肥胖型OSAS患者減肥。

對合并病態(tài)肥胖的OSAS患者，近年來，有研究顯示，行袖狀胃切除術(shù)（將胃大彎切除，維持胃生理狀態(tài)的基礎(chǔ)上減少胃容量）可有效改善OSAS相關(guān)癥狀及高血壓，且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低，為部分特殊的OSAS伴高血壓患者提供了一種新的治療方式[4]。此外，還應(yīng)勸導(dǎo)患者改變不良生活習(xí)慣，如戒煙、酒，改變睡眠姿勢等。

2 CPAP

持續(xù)氣道正壓通氣通過鼻腔不間斷送氣，改善患者夜間呼吸暫停和低通氣，改善間歇性低氧血癥，降低交感神經(jīng)興奮性及血管反應(yīng)性，減少系統(tǒng)性炎性反應(yīng)及內(nèi)皮損傷，從而降低并穩(wěn)定控制患者血壓，并改善血壓晝夜節(jié)律異常，是目前治療中?重度OSAS的一線方法。MARIN等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究表明，OSAS患者CPAP治療率與其患OSAS相關(guān)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，該研究對受試者進(jìn)行了中位時(shí)間長達(dá)12.2年的追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)高血壓的總體發(fā)生率為37.3%，那些未被選入CPAP組（無嗜睡癥狀且AHI＜15）、拒絕CPAP或CPAP治療依從性差的患者發(fā)生高血壓的概率更高。WANG等[6]對80例OSAS伴難治性高血壓患者給予手術(shù)或CPAP治療，6個(gè)月后監(jiān)測動(dòng)態(tài)血壓，并記錄患者降壓藥使用情況，結(jié)果顯示，與治療前比較，患者24 h平均收縮壓及舒張壓、日間收縮壓及舒張壓、夜間收縮壓及舒張壓均明顯下降，且夜間收縮壓及舒張壓較日間收縮壓及舒張壓下降更明顯，血壓晝夜節(jié)律呈非杓型者由治療前75.0%降至治療后的37.5%，患者服用的降壓藥種類及劑量也明顯減少，證實(shí)了外科手術(shù)及CPAP治療對OSAS伴高血壓患者的降壓作用。LEI等[7]檢索了 Cochrane Library、PubMed、ScienceDirect、the Web of Science等數(shù)據(jù)庫，通過嚴(yán)格的質(zhì)量評價(jià)，對最終納入的6篇研究CPAP治療對OSAS合并頑固性高血壓患者降壓療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示，患者平均收縮壓及平均舒張壓在CPAP治療后較治療前各下降了5.40、3.86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與LIU等[8]和 HU等[9]的 meta分析結(jié)果一致，認(rèn)為CPAP治療對OSAS伴高血壓患者是具有降壓作用的；且 BOULOUKAKI等[10]的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，CPAP依從性越好，使用時(shí)間越長，患者收縮壓及舒張壓下降越明顯。然而，目前仍有部分研究表明，CPAP治療對OSAS伴高血壓患者并無明顯的降壓效果，包括對CPAP依從性較好的患者，為何會(huì)出現(xiàn)截然不同的研究結(jié)果，學(xué)者們開始尋找是否存在影響CPAP療效的基因?qū)W差異。果然，通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對CPAP治療敏感的OSAS伴高血壓患者確實(shí)存在基因?qū)W差異，3個(gè)微小RNA（miR?378a?3p、miR?486?5p、andmiR?100?5p）被認(rèn)為可用于鑒別或預(yù)測CPAP治療對OSAS患者降壓的有效性[11]。且該研究還發(fā)現(xiàn)，CPAP治療可改變患者47種血漿微小RNA和血漿醛固酮、腎素比值，而這些改變僅出現(xiàn)在對CPAP治療敏感的患者，但該類研究較少，尚需更多大規(guī)模、高質(zhì)量的研究加以證實(shí)?？傊珻PAP治療OSAS伴高血壓患者的降壓療效仍存在爭議，但大部分研究均表明治療有效，對CPAP反應(yīng)較差的患者，除治療時(shí)間不足及使用方式錯(cuò)誤等因素外，需警惕其是否缺乏相關(guān)的敏感基因，從而及時(shí)調(diào)整治療方案，改善患者癥狀及預(yù)后。

除給予CPAP治療外，目前，還有自動(dòng)調(diào)壓CPAP（Auto?CPAP）、雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）等。OSAS患者整體療效差，一部分原因是部分患者不能耐受CPAP治療，導(dǎo)致CPAP作用大打折扣，Auto?CPAP可自動(dòng)調(diào)整患者需要的治療壓力，可降低治療中的有效平均壓和與壓力相關(guān)的不良反應(yīng)。BiPAP呼氣時(shí)氣壓較CPAP明顯降低，尤其適用于有CO2潴留的患者。對部分不能耐受CPAP治療的患者，可將Auto?CPAP及Bi?PAP作為替代治療，以提高OSAS患者的正壓通氣治療率。

3 手術(shù)或使用口腔矯治器

肥胖、頜骨后移、腺扁桃體或鼻甲增生肥大等均可引起睡眠時(shí)上氣道阻塞，導(dǎo)致OSAS及相關(guān)性高血壓的發(fā)生。既往多項(xiàng)研究表明，上呼吸道手術(shù)解除梗阻可明顯降低OSAS患者血壓。PANG等[12]對112例OSAS伴高血壓患者進(jìn)行手術(shù)（包括鼻中隔成形術(shù)、鼻甲縮減術(shù)、舌根縮減術(shù)等）解除上呼吸道阻塞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，收縮壓由術(shù)前的（146.0±15.3）mmHg下降至（122.0±12.5）mmHg，舒張壓由術(shù)前的（91.0±10.2）mmHg下降至（76.0±7.8）mmHg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與之前的一系列研究結(jié)果相符，表明上呼吸道手術(shù)對OSAS伴高血壓患者的降壓作用是肯定的。因此，對確有上氣道口咽部阻塞者可給予手術(shù)治療。

近年來，基于對OSAS伴高血壓發(fā)病機(jī)制的深入了解，部分學(xué)者從手術(shù)阻斷其發(fā)病機(jī)制方面著手，展開了一系列研究。LINZ等[13]納入1 868例高血壓患者（其中205例合并OSAS），均行腎動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)，同時(shí)，對部分OSAS患者給予CPAP治療，6個(gè)月后進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，結(jié)果顯示，所有高血壓患者（伴或不伴OSAS）收縮壓均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單純高血壓患者與OSAS伴高血壓患者血壓下降程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；是否給予CPAP治療的OSAS患者血壓下降程度比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明腎動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)可通過阻斷腎交感神經(jīng)活性增高所引起的效應(yīng)，達(dá)到降壓的目的。OSAS患者同時(shí)使用CPAP治療對血壓的降低幅度并無明顯影響，考慮是否因?yàn)榻档徒桓猩窠?jīng)活性也是CPAP降壓的主要途徑。OSAS患者反復(fù)發(fā)作的間歇性缺氧導(dǎo)致頸動(dòng)脈體對低氧血癥的反應(yīng)增強(qiáng)，引起自主神經(jīng)功能障礙，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，血壓升高。DEL RIO等[14]對22只雄性O(shè)SAS伴高血壓大鼠模型給予頸動(dòng)脈體燒蝕術(shù)治療，術(shù)后OSAS伴高血壓大鼠血壓明顯下降，但氧化應(yīng)激狀態(tài)緩解不明顯，提示間歇缺氧引起的自主神經(jīng)功能紊亂、氧化應(yīng)激需依賴頸動(dòng)脈體發(fā)揮升壓作用，頸動(dòng)脈體燒蝕術(shù)治療OSAS伴高血壓是有效的，但該實(shí)驗(yàn)樣本量較小，且是以大鼠為研究對象，能否成功用于OSAS伴高血壓患者，尚有待于更多相關(guān)臨床研究證實(shí)。

口腔矯治器適于單純鼾癥及輕?中度OSAS患者，特別是有下頜后縮者，戴用口腔矯治器可使下頜處于前伸位，帶動(dòng)舌體前移，增加氣道寬度以防止睡眠時(shí)氣道閉合從而使患者AHI明顯降低，提高血氧飽和度，睡眠結(jié)構(gòu)得到改善。但由于矯正器性能不同，不同患者耐受情況不同，效果也不同，對重度患者療效欠佳，其確切療效目前尚無大規(guī)模臨床研究的文獻(xiàn)報(bào)道。

4 降壓藥物治療

降壓藥物治療也是OSAS伴高血壓的一個(gè)重要治療方法。部分藥物不僅能降低OSAS伴高血壓患者的血壓，還能改善OSAS相關(guān)癥狀及指標(biāo)。ZIEGLER等[15]將OSAS伴高血壓患者隨機(jī)分為兩組，分別給予奈比洛爾、氫氯噻嗪口服6周，結(jié)果顯示，奈比洛爾組患者血壓明顯降低（?11/?8 mm Hg），而氫氯噻嗪組患者降壓幅度很?。?3/?1 mm Hg），表明β受體阻滯劑對OSAS伴高血壓患者的降壓療效較利尿劑好，考慮為β受體阻滯劑減弱了OSAS引起的交感興奮、心率及心肌收縮力增強(qiáng)等效應(yīng)。

氯沙坦、依普利酮分別作為血管緊張素Ⅱ受體及醛固酮拮抗劑，可阻斷OSAS患者間歇性低氧引起的交感興奮、腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)激活，從而降低血壓；依普利酮還能通過利尿減輕水鈉潴留，緩解上氣道黏膜水腫，改善OSAS患者的夜間打鼾、白天嗜睡癥狀及AHI、最低血氧飽和度等指標(biāo)[16?17]。且依普利酮作為選擇性醛固酮受體拮抗劑，僅作用于鹽皮質(zhì)激素受體，對男性患者性功能影響較小，尤其適于青年男性患者。

一項(xiàng)聯(lián)合培哚普利與CPAP治療OSAS伴高血壓的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，培哚普利無論在晨起或傍晚服用，對夜間收縮壓均有較好的降壓效應(yīng)（分別為?8.0、?6.9 mmHg），而對白天收縮壓，晨起服用較傍晚服用效果好（分別為?9.8、?8.0 mm Hg），在此基礎(chǔ)上加用CPAP治療8周，血壓可進(jìn)一步下降，清晨口服降壓藥組患者與傍晚組患者血壓下降幅度相似（分別為?3.2、?3.3mmHg）[18]。但該研究結(jié)果是否可推及所有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物甚至所有類型降壓藥，目前相關(guān)研究較少，但提示在臨床中聯(lián)用CPAP及口服降壓藥治療OSAS伴高血壓時(shí)，若降壓藥每天只需服用1次，宜在晨起時(shí)服用效果可能更佳（尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥）。

關(guān)于降壓藥物對OSAS的改善作用，總體而言，目前的相關(guān)研究較少，且研究質(zhì)量不高，因此，需更多高質(zhì)量、大樣本的研究明確其是否能改善OSAS患者打鼾、嗜睡癥狀及AHI、最低血氧飽和度等指標(biāo)。

5 中醫(yī)及其他治療

近年來，中醫(yī)治療OSAS的研究取得了長足進(jìn)展。中醫(yī)講究辨證論治，認(rèn)為OSAS患者的癥候包括痰濕阻滯、氣滯痰瘀、氣虛血瘀等證型。多項(xiàng)研究顯示，針對其證型采用健脾化濕、開竅醒神等治療對OSAS患者的癥狀及AHI、最低血氧飽和度均有明顯的改善作用[19?21]；此外，針刺推拿、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴療法等傳統(tǒng)中醫(yī)治療方法通過刺激穴位、激發(fā)經(jīng)氣、調(diào)整局部氣血等機(jī)制，也可緩解OSAS患者癥狀并改善其相關(guān)指標(biāo)。但目前針對OSAS伴高血壓的中醫(yī)證候分型認(rèn)識尚不統(tǒng)一，部分研究認(rèn)為，痰濁在其發(fā)病機(jī)制中具有主要作用[22]；而部分研究則將血瘀作用看得更重[23]，總體而言，OSAS伴高血壓屬本虛標(biāo)實(shí)，共同病理因素包括痰濕、血瘀等，隨著病情的發(fā)展在氣血失調(diào)基礎(chǔ)上出現(xiàn)氣虛、陽虛[24]。目前，尚缺乏針對中醫(yī)藥治療OSAS伴高血壓的相關(guān)研究，無法評估中醫(yī)在改善OSAS伴高血壓方面的意義，但可成為今后中醫(yī)研究的一個(gè)方向。

有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素具有抗氧化作用，對OSAS伴高血壓患者，尤其是絕經(jīng)后患者給予雌激素治療或雌激素聯(lián)合孕激素治療可有效阻斷或改善慢性間歇缺氧對呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，從而改善血壓[27]。對絕經(jīng)后OSAS伴高血壓患者可嘗試在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用雌激素等治療，可望明顯降低患者血壓。

6 小結(jié)與展望

近年來，臨床上難治性高血壓患者越來越多，其中相當(dāng)部分為OSAS伴高血壓患者。多項(xiàng)研究表明，OSAS伴高血壓患者較單純高血壓患者心、腦血管事件發(fā)生率明顯升高，遠(yuǎn)期預(yù)后差，因此，及時(shí)、有效的治療對改善OSAS伴高血壓患者的生存質(zhì)量、降低遠(yuǎn)期病死率具有很大的臨床意義。

CPAP仍是目前治療OSAS伴高血壓患者最重要的手段，大部分研究表明，對改善患者OSAS癥狀及控制血壓療效明顯，部分反應(yīng)較差的患者可能存在基因?qū)W差異，目前該方面的研究較少，尚有待于進(jìn)一步研究，聯(lián)合CPAP及抗高血壓藥物或能達(dá)到較好的降壓效果。

傳統(tǒng)的上呼吸道梗阻解除手術(shù)及口腔矯治器可明顯改善上呼吸道解剖異?；颊叩陌Y狀及血壓，有指征者可給予相關(guān)治療。對近年來開展的神經(jīng)去除術(shù)、頸動(dòng)脈體燒蝕術(shù)等治療方法，尚無足夠的臨床試驗(yàn)或數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性及成熟性，在CPAP聯(lián)合藥物治療效果均不理想時(shí)可作為嘗試性的治療方法。

中醫(yī)藥治療OSAS伴高血壓尚具有一定空間，可作為中醫(yī)藥研究的一個(gè)方向。目前對OSAS伴高血壓的治療方法眾多，但總體有效率并不樂觀，因此，對該病治療的進(jìn)一步探索十分必要。

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