顱腦疾病并發(fā)消化道出血的臨床及病理生理

楊 毅綜述，曾可斌審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016）

消化道出血是神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房中常見的一種并發(fā)癥，多見于嚴(yán)重的顱腦疾病，在腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦創(chuàng)傷、腦腫瘤及顱腦手術(shù)后都較為常見。消化道出血發(fā)生后可能導(dǎo)致急性貧血、低血容量休克、胃腸功能紊亂，后期易并發(fā)低蛋白血癥及肺部感染，常預(yù)示著較高的死亡率。盡管關(guān)于其發(fā)生的確切機(jī)制尚不明確，但胃酸、胃蛋白酶的釋放增加是引起消化道出血的主要原因。此外，胃堿性黏液層的破壞、黏膜再生功能的下降、低灌注及再灌注損傷也扮演了重要的作用。目前，神經(jīng)重癥患者使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血極為普遍，盡管能減少這類患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險，但質(zhì)子泵抑制劑增加院內(nèi)獲得性肺炎、艱難梭菌感染、心血管不良事件的發(fā)生率而存在潛在的不良影響，因此，早期識別消化道出血的風(fēng)險因素而選擇性抑酸治療顯得尤為重要。因此，本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，進(jìn)一步加深對顱腦疾病后消化道出血的臨床特點(diǎn)及病理機(jī)制的認(rèn)識。

1 臨床特點(diǎn)

1841年，CARL ROKITANSKY最早報道了在顱腦腫瘤患者的胃部可見到潰瘍形成，但并未進(jìn)一步深入研究，以后的相關(guān)研究也較少。直到1932年，HARVEY CUSHING報道了11例神經(jīng)外科患者手術(shù)后出現(xiàn)了胃腸道損傷，包括胃腸道潰瘍、穿孔、出血，揭示了胃腸道損傷與顱腦疾病存在關(guān)系密切[1]。自此，因顱腦疾病并發(fā)的胃腸道損傷被熟知為Cushing潰瘍。Cushing潰瘍并發(fā)出血可見于多種顱腦疾病中，如腦腫瘤、腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)感染、腦血管病及其他引起顱內(nèi)壓升高的顱腦病變[2]。顱腦疾病后并發(fā)消化道出血一般發(fā)生于急性顱腦損傷，特別是在病情急性期1周以內(nèi)，往往處于疾病的高峰期。通過內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，顱腦疾病并發(fā)消化道出血最常見的部位為胃部，其次為十二指腸與食管，有時在結(jié)直腸中也可見到[3-4]。顱腦疾病后出現(xiàn)消化道出血多可通過內(nèi)科保守治療而治愈，但這一并發(fā)癥往往預(yù)示著較高的死亡率，研究發(fā)現(xiàn)其死亡率可達(dá)50%以上[4-5]。

盡管顱腦疾病后并發(fā)消化道出血的概率較高，但顱腦疾病嚴(yán)重程度及顱腦病變的位置都可能影響到這一并發(fā)癥的發(fā)生。顱腦損傷的程度越重，腦水腫及顱內(nèi)高壓往往越明顯，當(dāng)下丘腦及腦干受壓或病變直接損傷后，可能影響延髓迷走神經(jīng)核，導(dǎo)致迷走神經(jīng)過度激活使胃酸、胃蛋白酶過度釋放，從而使發(fā)生消化道出血的概率增加[2]。此外，顱腦疾病患者往往處于嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)，且兒茶酚胺類物質(zhì)分泌增加可使胃腸道血管收縮，導(dǎo)致胃腸黏膜缺血壞死的發(fā)生。在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌增加使蛋白質(zhì)分解加速，胃腸道黏膜更新修復(fù)受損。另外，顱腦損傷患者中胃腸道的運(yùn)動障礙、排空功能的下降也會加重胃腸道的損傷，這些因素可能在顱腦疾病后并發(fā)消化道出血的過程中扮演綜合作用[6]。

2 病理生理

胃腸道具有重要的生理功能，包括維持胃腸道黏膜的完整性、胃酸的分泌、胃腸運(yùn)動。危重患者中任何一種功能的紊亂都會增加對應(yīng)激性潰瘍和出血的易感性。胃腸道出血的發(fā)生的影響因素是多方面的，其主要是胃黏膜保護(hù)因素及破壞因素的不平衡所致。胃部重要的保護(hù)因子是富含黏液的碳酸氫鹽層、表面的糖蛋白基質(zhì)層、前列腺素，這些保護(hù)因素對阻止胃蛋白酶的侵蝕及氫離子滲入起重要的作用。而胃酸、胃蛋白酶、膽汁反流、禁食狀態(tài)、糖皮質(zhì)激素、低灌注、再灌注損傷破壞因素可損傷胃腸道黏膜，當(dāng)其與保護(hù)因素不平衡時，可引起消化道出血的發(fā)生。

2.1 胃酸與胃蛋白酶 胃酸過度分泌及胃蛋白酶的過度激活，被認(rèn)為是顱腦損傷后出現(xiàn)消化道出血的主要原因。在嚴(yán)重顱腦疾病后，顱腦病變的直接損傷或繼發(fā)的腦水腫與顱內(nèi)高壓可影響下丘腦前區(qū)內(nèi)側(cè)的副交感神經(jīng)皮質(zhì)下中樞、腦干皮質(zhì)束、延髓的迷走神經(jīng)背核之間的纖維聯(lián)系，破壞神經(jīng)傳導(dǎo)，導(dǎo)致迷走神經(jīng)過度興奮可使乙酰膽堿分泌增加，作用于壁細(xì)胞上的M3受體，第二信使（如三磷酸肌醇、鈣離子）增加，從而刺激氫-鉀ATP酶，增加胃酸分泌，而胃酸分泌的高峰期后顱腦疾病后的3～5 d，這也可部分解釋大多數(shù)顱腦疾病患者一般在1周以內(nèi)出現(xiàn)消化道出血[6-7]。過度的胃酸分泌使得胃內(nèi)pH值下降可激活胃蛋白酶原及其他眾多的蛋白水解酶的激活也會加重胃腸道黏膜的損傷，進(jìn)而黏膜的滲透性會改變，從而使氫離子反滲入黏膜下而不受限制，從而導(dǎo)致胃腸道黏膜的進(jìn)一步損傷，導(dǎo)致出血的發(fā)生。因此，臨床上常使用質(zhì)子泵抑制劑與H2受體阻斷劑抑制胃酸分泌升高，胃液pH值有利于達(dá)到預(yù)防或治療胃腸道出血的作用，而質(zhì)子泵抑制劑可能更加有效[8]。

2.2 胃堿性黏液層與表皮再生 胃部碳酸氫鹽屏障功能的減弱、黏膜表皮再生功能下降、前列腺素合成減少等胃腸道黏膜的保護(hù)因素的破壞是發(fā)生消化道出血的重要因素。在顱腦損傷的應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體自身分泌的糖皮質(zhì)激素增加，另外，部分神經(jīng)重癥患者使用激素減輕水腫及炎性反應(yīng)等都會使機(jī)體蛋白質(zhì)分解加速，合成受到抑制，胃腸道黏膜細(xì)胞更新減慢，黏膜屏障功能受損，引發(fā)胃腸道黏膜的損傷[9]。同時，多種應(yīng)激源可導(dǎo)致胃黏膜血流量減少直接損傷胃黏膜，同時還可使黏膜ATP儲存耗竭，破壞堿性黏液層的產(chǎn)生。此外，因厭氧代謝產(chǎn)物增加、自由基的積累使得黏膜細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和膜損傷[10]。正常情況下，胃黏膜表面上皮細(xì)胞通過快速增生實(shí)現(xiàn)正常細(xì)胞的更替。在應(yīng)激狀況下，胃黏膜細(xì)胞增殖和脫氧核糖核酸合成減少，部分患者禁食減少了胃黏膜中核糖核酸和蛋白質(zhì)的合成，若禁食時間長還可以進(jìn)一步引起胃黏膜萎縮、胃腸道菌群失調(diào)、內(nèi)毒素釋放和免疫功能障礙。胃腸道運(yùn)動障礙、排空功能的下降是危重癥患者另一常見的表現(xiàn)，胃竇部蠕動能力下降與胃腸移行性復(fù)合運(yùn)動功能的異常是其可能的原因，這一病理狀態(tài)在顱腦損傷中這一比例可達(dá)到80%[11]。這類患者多伴營養(yǎng)功能障礙，導(dǎo)致低蛋白血癥的發(fā)生，這會使消化道黏膜水腫而必要的氨基酸及肽類吸收障礙，組織修復(fù)及蛋白合成功能下降，也會導(dǎo)致黏膜表皮再生能力下降，不能及時修復(fù)受損的胃腸道黏膜，同時因排空延遲導(dǎo)致的胃酸及胃蛋白酶暴露時間延長也會加重胃腸道黏膜的損傷。

2.3 低灌注與再灌注損傷 胃腸道黏膜的完整性依賴于正常的微循環(huán)血流系統(tǒng)，其供給黏膜營養(yǎng)物質(zhì)、去除及中和氫離子及其他潛在有毒有害物質(zhì)。正常情況下，胃腸道黏膜局部的微循環(huán)、持續(xù)產(chǎn)生的前列腺素E2（PGE2）和前列環(huán)素（PGI2）、胃黏膜的碳酸氫鹽層、胃腸道黏膜的不斷再生是維持黏膜完整的重要因素[12]。顱腦疾病后患者往往處于嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)中，此時為了保證心、腦等重要臟器血液供應(yīng)，胃腸道、皮膚等器官的血流量會明顯下降。胃黏膜局部血流量的減少不僅破壞了正常黏膜的功能，還可以直接引起局部胃黏膜缺血性損傷而且損傷后激活的炎性反應(yīng)也會進(jìn)一步加重胃腸道黏膜的損傷[13]。嚴(yán)重顱腦病變除可直接影響自主神經(jīng)中樞外，還因患者常常處于心理、疼痛、尿管、胃管、氣管插管或切開等情況下，可使交感?腎上腺髓質(zhì)軸興奮性增加，釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì)，促使胃腸道血管的平滑肌痙攣收縮、血流量減少及黏膜下動靜脈短路開放，導(dǎo)致胃腸黏膜糜爛、壞死和出血的發(fā)生。此外，在嚴(yán)重顱腦疾病的應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，可加強(qiáng)兒茶酚胺類物質(zhì)對血管的反應(yīng)，進(jìn)一步加重胃腸道缺血。胃黏膜缺血可影響胃黏膜的能量代謝，使胃黏膜細(xì)胞內(nèi)ATP明顯降低，維持氫離子的滲透梯度的功能受損，氫離子回滲入黏膜內(nèi)，導(dǎo)致黏膜損傷；此外，因胃黏膜缺血導(dǎo)致表皮細(xì)胞再生、修復(fù)的速率下降。另外，除了低灌注會引起胃腸道黏膜直接損傷外，再灌注損傷在胃腸道損傷中也起到重要的作用[14]。正常濃度下，一氧化氮可通過維持胃黏膜血流量和灌注及抑制中性粒細(xì)胞和血小板聚集來促進(jìn)黏膜完整性。胃腸道低灌注時可引起一氧化氮合酶的過度生成，導(dǎo)致在再灌注時出現(xiàn)的充血、炎性反應(yīng)、細(xì)胞死亡、氧自由基產(chǎn)生可加重黏膜的損傷[15]。因此，胃腸道黏膜的缺血損傷及再灌注損傷可能在胃腸道黏膜損傷中扮演重要作用。

3 預(yù)測因素

顱腦損傷患者出現(xiàn)消化道出血較常見，常預(yù)示較高的死亡率。目前，對重癥顱腦損傷患者常常預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑以預(yù)防消化道出血的發(fā)生，但質(zhì)子泵抑制劑可使院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生率及艱難梭菌感染的概率增加，同時還存在增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險[16-18]。因此，能夠早期及時識別消化道出血的風(fēng)險因素就顯得尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，高齡、既往消化道潰瘍或出血史、顱腦損傷程度重、腎功能異常、肝功能異常、敗血癥、大劑量激素使用等是神經(jīng)科重癥監(jiān)護(hù)室病房常見的危險因素，且存在的危險因素越多，出血的風(fēng)險越大[3，7，19]。此外，部分研究還報道了連續(xù)使用呼吸機(jī)超過48 h、凝血功能障礙、低血壓、急性肺損傷、大面積燒傷等都與危重癥患者并發(fā)消化道出血有關(guān)[7，20]。顱腦疾病時有時合并存在這些危險因素，臨床上也應(yīng)關(guān)注與重視這些消化道出血的相關(guān)危險因素制定相應(yīng)的治療措施。

3.1 腦梗死 關(guān)于腦梗死后并發(fā)消化道出血的研究相對較多。O′DONNELL等[19]回顧了6 853例急性缺血性卒中的患者，發(fā)現(xiàn)100例（1.5%）患者在住院期間出現(xiàn)了消化道出血，而既往胃潰瘍病史、腫瘤、腦卒中的嚴(yán)重性是發(fā)生消化道出血的獨(dú)立危險因素。而在日本腦卒中中心的登記研究中發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中并發(fā)消化道出血的概率為1.4%，同時也發(fā)現(xiàn)既往胃潰瘍病史及卒中的嚴(yán)重性可預(yù)測消化道出血，而抗凝藥物、抗血小板藥物及非甾體抗炎藥則與消化道出血無關(guān)[4]。而另外一項(xiàng)在美國的大樣本的登記研究發(fā)現(xiàn)，消化道出血的發(fā)生率為1.24%，合并肝臟疾病及既往潰瘍病史可能更易并發(fā)消化道出血[21]。但這些研究都是大樣本的登記研究，不能回顧每一例患者的病例，可能會低估這類患者發(fā)生消化道出血的真實(shí)概率。臺灣的一項(xiàng)研究通過查閱920例急性缺血性腦卒中患者的病例，發(fā)現(xiàn)消化道出血率為7.8%，這可能更加貼近出血的真實(shí)概率，這些患者往往年齡偏大、存在意識障礙、敗血癥及肝腎功能的異常，同時還發(fā)現(xiàn)存在2個及以上危險因素的患者，出血概率明顯升高[3]。

3.2 腦出血 2003年，MISRA等[22]首次評估了腦出血后消化道出血的危險因素，他們進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本的前瞻性研究，納入發(fā)病10 d內(nèi)的原發(fā)性腦出血患者共51例，排除有消化道潰瘍及出血史、肝腎疾病、出血體質(zhì)及使用抗血小板、抗凝藥物及非甾體抗炎藥的患者，發(fā)現(xiàn)30%的患者出現(xiàn)了消化道出血，而血腫大小、敗血癥、格拉斯哥昏迷評分（GCS評分）是預(yù)測出血的獨(dú)立危險因素。而最近一項(xiàng)研究中，YANG等[5]回顧性了808例腦出血患者也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，高齡、嚴(yán)重顱內(nèi)疾?。℅CS評分小于8分）、血腫面積大可預(yù)測消化道出血的發(fā)生。而在以上的2項(xiàng)研究中都發(fā)現(xiàn)敗血癥是預(yù)測消化道出血的獨(dú)立危險因素，這可能的機(jī)制是敗血癥可引起胃部血流減少，從而導(dǎo)致黏膜層缺血，氫離子滲入，加重胃黏膜的損壞，從而引起消化道出血的發(fā)生。

3.3 顱腦手術(shù) 腦外科手術(shù)后出現(xiàn)消化道出血可能加重病情，及時識別危險因素給予積極治療可能降低消化道出血的發(fā)生率。一項(xiàng)回顧性研究通過評估526例非創(chuàng)傷所致的顱腦手術(shù)患者，6.8%的患者出現(xiàn)了消化道出血，而年齡60歲以上、抗利尿激素綜合性、手術(shù)前昏迷（GCS評分小于8分）、存在術(shù)后并發(fā)癥、顱內(nèi)化膿性感染都可預(yù)測消化道出血的發(fā)生[23]。而另外一項(xiàng)我國的研究納入了1 430例類似的患者，75例患者出現(xiàn)了消化道出血，而預(yù)測消化道出血的危險因素包括年齡大于50歲、男性、GCS評分小于10分、使用皮質(zhì)激素；而并發(fā)消化道出血的患者的死亡率也較未出血的患者高[24]。因此，及時關(guān)注這些危險因素，并給予積極治療可能改善患者的預(yù)后。

4 結(jié) 語

消化道出血是顱腦損傷后常見的一種并發(fā)癥，多發(fā)生于急性損傷的重癥患者，一般發(fā)生于1周以內(nèi)。胃酸、胃蛋白酶、胃腸道黏膜缺血及再灌注損傷等破環(huán)因素的增強(qiáng)與胃堿性黏液層和表皮再生功能等保護(hù)因素作用的減弱是引起消化道出血的重要原因。高齡、既往消化道潰瘍史、嚴(yán)重的意識障礙、肝腎功能異常、敗血癥、大劑量激素是神經(jīng)重癥患者預(yù)測消化道出血的重要危險因素；而使用呼吸機(jī)超過48 h，凝血功能障礙、抗凝治療也會增加消化道出血的風(fēng)險。