和肽素、紅細(xì)胞分布寬度在急性心肌梗死早期診斷中的研究進(jìn)展

毛業(yè)鋒綜述，劉地川審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010）

1 CP、RDW的理化特性及檢測(cè)

1.1 CP的理化特性及檢測(cè) 研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸加壓素（AVP）在AMI發(fā)作早期就呈高濃度狀態(tài)釋放到患者血液中，反映了該類患者急性期的應(yīng)激水平，但由于循環(huán)血液中的AVP本身半衰期僅有5～20 min，且有90%以上的AVP多與血小板結(jié)合，即便在?20℃的存儲(chǔ)條件下也難以穩(wěn)定其理化性質(zhì)，這些因素造成了AVP臨床檢測(cè)難度大，不能常規(guī)使用。目前，AVP已被與其具有同源性且呈等摩爾量同步合成與釋放，間接代表其釋放水平的CP替代[3]。

CP為AVP原多肽鏈的C-末端的糖肽，由39個(gè)氨基酸形成，相對(duì)分子質(zhì)量較大，約為5 000，其折疊形成蛋白單體并通過(guò)糖基化調(diào)節(jié)AVP的前體加工、成熟、轉(zhuǎn)運(yùn)及生物學(xué)效應(yīng)的穩(wěn)定，在循環(huán)血液中的濃度比AVP更恒定、理化性質(zhì)也較穩(wěn)定[4]。MORGENTHALER等[5]研究指出，健康人人血漿CP的平均值為4.2 pmol/L，參考范圍為1.0～l3.8pmol/L，一般男性的參考水平為5.2pmol/L，

急性心肌梗死（AMI）是心肌急性缺血壞死，是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血而導(dǎo)致的心肌壞死，屬于冠心病的嚴(yán)重類型[1]。隨著我國(guó)人們生活水平的提高和人口老齡化進(jìn)程的不斷加劇，AMI發(fā)生率有逐年上升趨勢(shì)，早期確診AMI對(duì)于盡早重建冠狀動(dòng)脈血運(yùn)，減少室性心律失常、心力衰竭、休克等危重癥的發(fā)生率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后尤為重要。但由于傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白（cTn）在AMI發(fā)病后1 h內(nèi)無(wú)法捕捉到心肌壞死[2]、加之1/4～1/3的患者心電圖結(jié)果顯示患者也在梗死的最初數(shù)小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)為正常，容易出現(xiàn)早期的延遲性診斷，不利于及時(shí)診療。近年來(lái)，和肽素（CP）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）等新型標(biāo)志物能夠在AMI發(fā)作時(shí)即刻升高，打破cTn的“沉默時(shí)間窗”，彌補(bǔ)了心電圖早期無(wú)改變或改變不典型的缺陷，是AMI發(fā)生、發(fā)展的重要預(yù)測(cè)因素，在發(fā)病早期極具確診價(jià)值。本文現(xiàn)將目前CP、RDW在AMI早期診斷價(jià)值的研究概況進(jìn)行綜述。略高于女性正常值的3.7 pmol/L，但不受年齡因素的影響。

與AVP相比，在AMI發(fā)病時(shí)檢測(cè)CP有以下優(yōu)勢(shì)：（1）敏感性高，易于檢測(cè)。免疫夾心法可檢測(cè)的CP最低濃度為1.7 pmol/L；（2）結(jié)果變異小，易于確定。CP不與血小板結(jié)合，在經(jīng)腎臟清除前已首先經(jīng)肝臟代謝，濃度水平不受血漿滲透壓影響且在抽血后室溫下可保存7 d；（3）檢測(cè)快速性。放射免疫法檢測(cè)3 h內(nèi)能夠得出結(jié)果，可以及時(shí)補(bǔ)充臨床評(píng)估，有助早期診斷。

1.2 RDW的理化特性及檢測(cè) 一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的紅細(xì)胞（RBC）直徑通常為6～8μm，厚度大約 2μm，體積大約90 fL，表面積近136μm2。RDW是檢測(cè)外周血中RBC形態(tài)、體積大小差異的常用參數(shù)，可反映出由RBC形態(tài)改變或RBC無(wú)效生成及破壞增多等各種原因所導(dǎo)致的RBC由小逐漸增大的差別，正常參考范圍為11%～14%。由于RDW值比較恒定，不受時(shí)間、溫度及抗凝劑的影響，年齡對(duì)其影響也不明顯，以往通常用于鑒別診斷各類貧血及評(píng)價(jià)療效。但最近研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平升高是多民族人群中的慢性冠狀動(dòng)脈心臟病（CAD）和急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）發(fā)生、發(fā)展的一項(xiàng)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，能夠及時(shí)準(zhǔn)確地反映出AMI病情嚴(yán)重程度及預(yù)后[6]。

2 CP、RDW 與 AMI

2.1 CP與AMIAMI患者CP水平升高的機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為AMI可導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能障礙，繼而引起心力衰竭，這一原因可能會(huì)激活加壓素系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腦垂體分泌的CP能夠在心肌缺血早期釋放至血液中，CP的水平可反映AMI急性期的循環(huán)壓力水平和血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性。BOECKEL等[7]在最近的研究中使用截?cái)喙曹椞荻龋═CG）模型也證實(shí)了AMI患者冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)中的CP水平并未形成一個(gè)陽(yáng)性的TCG梯度，從而表明CP并非從心臟直接釋放出來(lái)。

與cTn相比，CP在AMI發(fā)病時(shí)表現(xiàn)出釋放早、達(dá)峰早的優(yōu)勢(shì)。在對(duì)臨床胸痛癥狀不典型、心電圖未示ST-T段特異性改變、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）值低的疑似AMI患者研究中，閆玲等[8]發(fā)現(xiàn)與其他疾病組、健康組比較，疑似人群的CP水平在發(fā)病時(shí)即刻顯著升高，并在4～6 h內(nèi)達(dá)到峰值，6 h以后開(kāi)始逐漸下降，這種高濃度釋放的模式在早期便形成一個(gè)具有提示心肌壞死的倒“U”型曲線，而此時(shí)檢測(cè)cTnI濃度仍可能為陰性，cTnI這段時(shí)間的沉默現(xiàn)象可能會(huì)造成早期漏診。同樣地，對(duì)于有典型癥狀的cTn陰性AMI患者，GU等[2]研究發(fā)現(xiàn)ST-T段抬高的AMI患者發(fā)生胸痛后1 h內(nèi)CP水平已經(jīng)升高，其水平可迅速見(jiàn)頂至249 pmol/L，相比之下，傳統(tǒng)標(biāo)志物中的cTnT水平并未明顯升高，從胸痛癥狀出現(xiàn)直至14 h后才分別達(dá)到頂峰值（5.75、4.16μg/L），這提示著CP在檢出心肌細(xì)胞壞死方面具有更好的靈敏度，并不失時(shí)機(jī)地表現(xiàn)出達(dá)峰狀態(tài)，有助于在癥狀早期診斷AMI。

通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)CP/cTn的高特異度在AMI的確定性或排除性診斷上極具雙重價(jià)值。RASKOVALOVA等[9]薈萃分析指出在AMI患病率為16%的8 740例患者中聯(lián)合檢測(cè)CP/cTn診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)到96%，顯著高于單獨(dú)測(cè)cTn確診率的87%，極大提高了cTn的基線敏感性，而對(duì)于無(wú)ST-T段抬高的6 988例患者，診斷敏感性可達(dá)到 95%（95%CI89%～98%），特異性可達(dá)到57%（95%CI49%～65%），當(dāng)聯(lián)合檢測(cè)CP/hs-cTn時(shí)，診斷敏感度和特異度分別是98%（95%CI96%～100%）和50%（95%CI42%～58%），這充分表明聯(lián)合檢測(cè)CP/cTn或hs-cTn能夠提高AMI患者確定性診斷的準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)研究也通過(guò)對(duì)1 967例急診胸痛患者隨訪發(fā)現(xiàn)，如果在心電圖6 h內(nèi)不能確診AMI，并且CP＜14 pmol/L的水平情況下，此時(shí)聯(lián)合測(cè)CP/cTnI可將AMI患者的診斷時(shí)間由3 h縮短至1.8 h，從而有利于在胸痛發(fā)生3 h內(nèi)明確診斷[10]。此外，快速安全有效地排除AMI對(duì)急診胸痛患者尤為重要，RAY等[11]研究發(fā)現(xiàn)，將CP的最佳臨界值定為10.7 pmol/L時(shí)，對(duì)于胸痛持續(xù)6 h不緩解或心電圖不提示ST-T段抬高AMI和cTn陰性的AMI患者來(lái)說(shuō)，此時(shí)聯(lián)合檢測(cè)CP/cTn，只要CP水平低于10.7 pmol/L時(shí)就可以排除AMI，這種情況下的CP水平達(dá)到98%的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值（95%CI95%～99%），有利于確定胸痛患者的危險(xiǎn)分層，縮短急診監(jiān)護(hù)時(shí)間。

此外，DEFERRARI等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CP水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈血管造影后顯示阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者發(fā)生AMI的可能性遠(yuǎn)大于對(duì)照組，并對(duì)即將出現(xiàn)的AMI高危人群的冠狀動(dòng)脈狀況起著早期判斷效能。在AMI患者冠狀動(dòng)脈病變程度研究中，郭艷等[13]發(fā)現(xiàn)左主干閉塞的CP檢出濃度顯著大于其他部位受累組，多支病變組（≥2支）的檢出濃度也明顯大于單支病變組，這一研究結(jié)果顯示出AMI患者的CP水平會(huì)隨著受累血管數(shù)目的增多、程度的增加而呈現(xiàn)遞增態(tài)勢(shì)，從而有利于及早預(yù)先判斷病變情況，及時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流供應(yīng)，減少多種并發(fā)癥的出現(xiàn)，而cTnI在AMI發(fā)作前、AMI發(fā)作早期對(duì)患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的判斷價(jià)值有限。

在胸痛24 h后，持續(xù)升高的CP水平常提示預(yù)后不良，CP濃度越高，AMI患者的心功能分級(jí)越高，主要因?yàn)镃P與AMI發(fā)作后的左心室功能及結(jié)構(gòu)重建、心力衰竭密切相關(guān)[14]，其能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)AMI并發(fā)心衰的危險(xiǎn)性。NEUHOLD等[15]也通過(guò)對(duì)786例患者進(jìn)行長(zhǎng)期的觀察證實(shí)CP對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)病死率的預(yù)測(cè)效能明顯優(yōu)于腦鈉肽（BNP）及氨基末端BNP前體（NT-proBNP），是最有效預(yù)測(cè)死亡率的指標(biāo)，而對(duì)于NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者，雖然血清鈉是最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但CP仍然可以提供遞增的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2 RDW與AMIRDW水平升高與心血管事件發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)，ISIK等[16]研究顯示，經(jīng)血管造影確診的冠心病患者與無(wú)冠心病患者的RDW值相比，顯著增高到14.4%，同時(shí)指出RDW值在13.25%以下被認(rèn)為不存在CAD（曲線下的面積為 0.87，95%CI0.81～0.92）或缺乏有效的截?cái)帱c(diǎn)，RDW值可以作為區(qū)分有冠心病的臨界值。相反，RDW值大于13.25%時(shí)，診斷CAD的靈敏度為84%、特異度為79%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為89%、陰性預(yù)測(cè)值為71%，這顯示出RDW在獨(dú)立預(yù)測(cè)慢CAD或無(wú)癥狀亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化方面是一個(gè)良好的指標(biāo)。

在AMI發(fā)生率方面，高RDW有著積極的預(yù)測(cè)作用，SKJELBAKKEN等[17]最近在25 612名志愿者參與的Troms研究中發(fā)現(xiàn)RDW與AMI發(fā)生率呈正相關(guān)，RDW的正常高限為14%，RDW值每增加1%，AMI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加13%，這為臨床早期關(guān)注高危人群提供了可以借鑒的依據(jù)。

在AMI發(fā)病時(shí)，RDW明顯增高，提示著更廣泛的冠狀動(dòng)脈栓塞，WANG等[18]通過(guò)回顧性分析了424例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療ST抬高心肌梗死患者，發(fā)現(xiàn)RDW≥14%組的患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)有著更高的血栓負(fù)荷，且該組患者左主干病變、三支血管病變等嚴(yán)重病變的發(fā)生率高于RDW＜14%組。AKIN等[19]通過(guò)對(duì)AMI患者的冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行定量分析，采用Syntax評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)高Syntax評(píng)分（＞32分）的患者有著更高的RDW值，這提示RDW是AMI發(fā)病時(shí)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的重要預(yù)測(cè)因子。

AMI發(fā)病時(shí)，RDW表現(xiàn)出特征性的變化規(guī)律，其水平與傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物有著密切聯(lián)系。王瀟等[20]發(fā)現(xiàn)，AMI患者RDW水平在發(fā)病后1～3 d持續(xù)升高，于4～6 d到達(dá)峰值，隨后呈逐漸下降趨勢(shì)，這一動(dòng)態(tài)演變具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。LIANG等[21]通過(guò)以RDW作為因變量，結(jié)合平均血小板體積（MPV），建立了RDW=0.19MPV+10.83的多元回歸模型，分析得出AMI組的RDW變化與 MPV 呈顯著正相關(guān)（r=0.34，P＜0.01），可以用 MPV 解釋AMI患者中RDW的變化原因。車翔林等[22]通過(guò)對(duì)264例患者研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)的RDW水平與升高的cTnI水平呈正相關(guān)，在發(fā)病時(shí)0～6 h內(nèi)聯(lián)合檢測(cè)RDW/cTnI能將單獨(dú)檢測(cè)cTnI的敏感度從72.8%顯著提高到84.3%，為早期確診AMI提供了重要參考價(jià)值。

在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的診斷方面，TENEKECIOGLU等[23]認(rèn)為，RDW水平升高的程度與心臟缺血的嚴(yán)重程度相關(guān)，在與不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組的RDW值的13.1%對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，NSTEMI組的RDW值高達(dá)14.6%，二者差值提示了2類患者急性期冠狀動(dòng)脈血流的情況。同時(shí)，與NSTEMI患者的RDW水平升高相伴產(chǎn)生的現(xiàn)象是側(cè)支循環(huán)不良，劉慧等[24]研究發(fā)現(xiàn)，RDW＞14%是該類患者冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不良的單獨(dú)預(yù)測(cè)指標(biāo)，RDW水平越高意味著冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備越少，閉塞段以遠(yuǎn)血管側(cè)支循環(huán)的供應(yīng)情況差，難以在急性期發(fā)揮有效的代償作用，二者呈負(fù)相關(guān)。TANBOGA等[25]也通過(guò)對(duì)比證實(shí)了側(cè)支生成不良組的RDW明顯高于側(cè)支生成良好組，并指出RDW＞15.5%獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)障礙的靈敏度為77%、特異度為73%，從而有助于臨床早期及時(shí)開(kāi)通冠脈復(fù)流，挽救瀕死心肌數(shù)量，恢復(fù)心肌有效血供。

AMI患者并發(fā)癥的發(fā)生率也隨RDW水平升高而呈遞增關(guān)系。DABBAH等[26]發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的RDW基線水平及升高程度與AMI患者住院期間并發(fā)心力衰竭、全因死亡等終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)比率之間存在著獨(dú)立的分級(jí)關(guān)系，特別在無(wú)貧血的AMI患者中顯著體現(xiàn)了這一正相關(guān)性。陳佳等[27]發(fā)現(xiàn)高RDW組的冠心病患者在院外隨訪期間再發(fā)AMI、心力衰竭、心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)性明顯高于低RDW組患者。FATEMI等[28]在另外一項(xiàng)對(duì)接受PCI的患者研究中，發(fā)現(xiàn)高RDW的患者出現(xiàn)大出血、血管并發(fā)癥、輸血等情況均明顯高于基線水平的RDW患者。從上述研究角度得出的結(jié)論來(lái)看，RDW的基線水平及增高程度對(duì)AMI患者的臨床療效評(píng)估、預(yù)后分類有著確切的作用，同時(shí)也提示了在發(fā)病早期可以依賴RDW水平進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)、減少危重并發(fā)癥發(fā)生的必要性。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，AMI發(fā)病早期可引起體內(nèi)多種生物效應(yīng)分子的應(yīng)激活化并釋放到血液中，但此時(shí)傳統(tǒng)的經(jīng)典血清心肌酶學(xué)指標(biāo)如CTtn等血液濃度并未即刻增高或特異度不高，特別在合并心電圖無(wú)典型改變、疑似AMI的情況下，單獨(dú)測(cè)cTn不能及時(shí)有效地檢測(cè)到心肌梗死，對(duì)AMI的早期診斷治療是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。CP雖然是腦卒中、急性胰腺炎、膿毒血癥等多種急性疾病發(fā)作時(shí)的普遍生物標(biāo)志物，也有研究認(rèn)為不能將其視為疑似AMI患者的單一診斷標(biāo)志物，但從CP在AMI發(fā)作1 h內(nèi)就可呈現(xiàn)高濃度釋放且達(dá)峰值的優(yōu)勢(shì)來(lái)講，通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)CP/cTn既可以彌補(bǔ)cTn早期診斷AMI敏感性不高的缺陷，又可快速排除胸痛患者的AMI可能，并可將早期診斷提前至院前階段進(jìn)行，CP的局限性并不影響其在的AMI早期診斷上發(fā)揮著確切的作用。同時(shí)，RDW是一種很容易獲得的指標(biāo)，近年來(lái)的研究也指出了其與冠狀動(dòng)脈病變程度有顯著的相關(guān)性，可以預(yù)測(cè)判斷AMI的病情嚴(yán)重程度，并且聯(lián)合檢測(cè)RDW/cTn在AMI早期診療階段中具有重要意義。因此，在AMI早期聯(lián)合檢測(cè)多種標(biāo)志物如CP/cTn或RDW/cTn等，有助于盡快做出診斷、明確病情、優(yōu)化治療方案。另外，目前尚無(wú)關(guān)于聯(lián)合檢測(cè)CP/RDW早期診斷AMI方面的研究報(bào)道，這可能是一個(gè)值得進(jìn)一步證實(shí)的研究盲點(diǎn)。