壓瘡動物模型及治療進展

★劉星曄 朱衛(wèi)豐* 金晨 吳璐 王萬春（.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌　330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院外一科 南昌　330006）

壓瘡是指機體局部組織受壓時間過長，血液循環(huán)障礙導(dǎo)致缺血、缺氧、營養(yǎng)不良而引起的組織損傷，又稱為“壓褥”或“壓力潰瘍”［1］。目前，認為是壓力、摩擦力和剪切力與多種內(nèi)外因素共同作用導(dǎo)致壓瘡。全球致力于研究壓瘡，無論是從動物還是臨床角度，機制或藥效等層面，最終目的均是為了提高壓瘡的臨床治療效果。相對于臨床藥效研究，動物模型實驗尚處于初期，本文按造模方法的不同，簡要闡述了各壓瘡動物模型造模方法和優(yōu)缺點。而后，對壓瘡的治療方法進行了大致的分類和總結(jié)，以期為壓瘡的治療研究提供借鑒。

1　壓瘡的模型

以“壓瘡”“壓褥”或“壓力潰瘍”為關(guān)鍵詞，檢索“中國知網(wǎng)”“維普”“萬方”三個中文期刊數(shù)據(jù)庫，2006至2016十年內(nèi)的所有相關(guān)文獻。從結(jié)果文獻中得知，少數(shù)文章采用缺血損傷模型，其余均以制作缺血再灌注損傷模型為主。

1.1機械壓迫損傷模型 該方法主要是通過自制機械裝置使造模部位受壓而處于缺血狀態(tài)，無需進行外科手術(shù)，通常選取臨床易發(fā)壓瘡的關(guān)節(jié)或骨隆突處，但這些部位常因受力不均，導(dǎo)致施壓裝置難以固定。因此也有部分研究者將壓力施加于受力稍均勻的大腿外側(cè)或股薄肌處。肖洪玲等［2］采用自制壓瘡模型裝置，將鐵棒作用于鼠板上的鼠大腿外側(cè)，施加到約8.86 kPa（64mmHg）的壓力，每4h一周期，每日2次，一周后，臨床和病理表現(xiàn)符合壓瘡要求；黃倩［3］選用雄性SD大鼠，體質(zhì)量250～280g，固定后褪去大腿股薄肌處的鼠毛，用自制造模裝置施加170mmHg的壓力，3d后即可成功造得Ⅰ期壓瘡模型，成模率高。該方法造模雖相對簡單，對動物的重復(fù)麻醉，可能影響動物的肌肉等生理狀態(tài)，與實際壓瘡的形成相比該壓瘡更易發(fā)生。

1.2磁力壓迫損傷模型 磁力壓迫法多是一種侵入性造模方法，利用手術(shù)在實驗動物背部植入磁片（或鐵片），將磁鐵放置在大鼠皮膚表面，利用磁鐵對磁片（或鐵片）的吸引力，對大鼠皮膚產(chǎn)生壓迫，從而導(dǎo)致組織壞死。施壓過程中無需再次或重復(fù)對實驗動物進行麻醉，非施壓時間時，實驗動物可自由飲水、飲食活動。劉鵬等［4］將40只SD大鼠隨機分成四組，壓瘡模型組的大鼠，于實驗前禁食禁飲8h，采用侵入式磁力壓迫法制作缺血再灌注壓瘡模型，以缺血2h，恢復(fù)30min為1個循環(huán)，每天連續(xù)循環(huán)5次，3d后，30只均造模成功。但是除去磁鐵（或鐵片）的植入會引起切口處炎性反應(yīng)外，磁鐵本身也會帶來皮膚的炎性反應(yīng)。謝浩煌等［5］曾采用磁鐵的相互吸引夾住被施壓組織，施壓12h后，解除壓力復(fù)流12h，循環(huán)3次以造模，該方法避免了皮膚切口以及磁鐵（或鐵片）的侵入帶來的炎性反應(yīng)對實驗研究的影響，并且成功造出了深部組織損傷模型。

1.3其他模型 除了以上兩種最常用的制作壓瘡模型方法外，還有內(nèi)置彈簧壓迫模型，但由于操作復(fù)雜，影響因素多，近年來很少有人使用。水柱壓迫模型和空氣壓縮機壓迫模型，可作為早期或輕度壓瘡模型。細菌感染壓瘡模型，是在創(chuàng)面滴加金黃色葡萄球菌菌液，導(dǎo)致感染，形成體表潰瘍?nèi)殳從Ｐ停?］，該模型不符合臨床人體壓瘡的形成過程，因而不適用于壓瘡的機理研究。所以，我們應(yīng)當(dāng)根據(jù)實驗?zāi)康?，選擇恰當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?，以減少其他因素對實驗結(jié)果造成影響，同時模型的可實施性，可批量性，經(jīng)費限額也應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)。

從文中情況我們可以了解到，近十年來，豬雖作為較早出現(xiàn)的壓瘡動物模型，但由于豬體型較大，不利于操作，且成本高昂，鼠類成為了壓瘡造模的主流，SD大鼠、wistar大鼠、豚鼠受到研究者們的青睞?，F(xiàn)已廣泛用于壓瘡的微觀機制、預(yù)防和治療等研究。大鼠松弛，較薄的皮膚狀態(tài)更是成為老年壓瘡研究的首選。多數(shù)文獻采用雄性動物造模，可能是為了控制試驗，排除交配、發(fā)育等因素的干擾。但我認為，研究者們的試驗結(jié)果需要外推甚至應(yīng)用到整個人群，雌雄隨機或各半的做法，更能排除性別因素的制約。

2　壓瘡的治療

2.1物理治療

2.1.1紅外療法 紅外的照射可改善照射部位的血液循環(huán)，緩解淤血狀態(tài)；增加組織溫度；增加炎性滲出液的吸收，組織消退加快；有利于傷口愈合。研究者［7-8］聯(lián)合運用遠紅外照射治療壓瘡，取得了良好的療效。LED發(fā)光照射產(chǎn)生的紅外線可調(diào)節(jié)細胞生物學(xué)過程，促進傷口的愈合［9］。該療法適合各期瘡面的治療。

2.1.2激光療法 Morton LM等［10］利用CO2激光清創(chuàng)精準并誘導(dǎo)膠原重塑，治療膿性分泌物較多的深部潰瘍和竇道，有利于組織的生長修復(fù)。近期，王美［11］評價了Carnation光子照射聯(lián)合多愛膚治療Ⅱ、Ⅲ期壓瘡的效果，Carnation光子的波長極易穿透組織，被組織吸收，與多愛膚聯(lián)用，能充分發(fā)揮該敷貼濕性愈合的作用，愈合率達54.3%，與對照組比較，減少了換藥次數(shù)，縮短治愈時間，并減少了治愈費用。

2.1.3微波療法 在恒定溫度下，微波能夠穿透組織5～8cm，使機體局部組織在短時間內(nèi)升溫，很大程度改善了血液循環(huán)，促進了創(chuàng)面愈合。聯(lián)合微波治療與對照組僅使用康復(fù)新液治療，兩種治療效果差異顯著，聯(lián)合微波治療效果更好［12］。

2.1.4電磁療法 人體能接收與之匹配的電磁波，產(chǎn)生生物效應(yīng)，達到改善微循環(huán)，促進代謝，增強免疫的目的。楊佳鵬［13］利用特定電磁波譜治療儀（TDP）產(chǎn)生的熱效應(yīng)，加快細胞分裂和深部瘀血的清除，從而達到促進上皮細胞生長和創(chuàng)面愈合的目的。

2.1.5氧氣療法 提高局部組織供氧，改善缺氧導(dǎo)致的代謝障礙，增強正常組織細胞的活性，抑制創(chuàng)面厭氧菌生長繁殖。同時氧氣流可以維持創(chuàng)面干燥，利于結(jié)痂愈合。將雞蛋內(nèi)膜敷于創(chuàng)面后用氧氣流吹，對于Ⅱ期壓瘡治療的有效率高達100%［14］。

2.1.6負壓式封閉引流技術(shù) 通過負壓可及時清除瘡面滲出物和壞死組織，保持瘡面清潔。另外，被引流區(qū)的封閉，可減少再次感染。但在吸出的滲出液中含有大量蛋白，因此患者的營養(yǎng)問題也應(yīng)當(dāng)受到重視和及時補充，防止負氮平衡的發(fā)生。近幾年該技術(shù)在壓瘡的治療上比較流行，但由于該項技術(shù)略復(fù)雜，不易掌握，且價格昂貴，使得難以廣泛使用。

2.2藥物治療

2.2.1西藥治療

2.2.1.1 抗菌治療 氯霉素、百多邦、甲硝唑、膠原-氧氟沙星、高錳酸鉀、碘酊、復(fù)方新諾明等主要以抗感染為目的。若出現(xiàn)感染的癥狀，需檢查瘡面分泌物，依據(jù)感染種類，給予適當(dāng)?shù)目股刂委煛ｊ愒?5］將四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲惡唑片、利福平片、慶大霉素四種抗生素加冰片混合撒瘡面上應(yīng)用，局部藥物濃度提高，減少全身用藥的毒副作用，由于這四種抗生素的機制不同，全方位的抑制了細菌的生長繁殖。

2.2.1.2促進細胞修復(fù)再生療法 許雪梅［16］證實了表皮生長因子，可增加毛細血管密度，使治療后的血液灌注量增大，血漿黏度降低，壓瘡部位中心溫度、氧分壓（PtiO 2）和pH恢復(fù)到正常水平。馬慶鋒等［17］報道了，重組人表皮生長因子（rhEGF）聯(lián)合微波治療Ⅱ～Ⅲ期壓瘡，觀察組平均治療時間降低，治愈率達100%。貝復(fù)濟，又稱作重組牛堿性成纖維細胞生長因子（rb-bFGF），是一種多功能的細胞生長因子，對于上皮細胞、內(nèi)皮細胞等都具有良好的促進修復(fù)以及再生的作用［18］。除此之外，鋅作為人體重要微量元素，體內(nèi)約20%的鋅存在于皮膚［19］，并且補鋅可以增加食欲［20］，提高SOD活性［21］，抑制細胞凋亡［22］，在創(chuàng)面修復(fù)上有一定輔助作用。

2.2.1.3營養(yǎng)治療 維生素B類可以調(diào)節(jié)新陳代謝，維持皮膚和肌肉的健康，增強免疫系統(tǒng)功能，因此在壓瘡的治療上，還可配合維生素B粉末調(diào)糊外敷。維生素B的補充對于長期臥床老年人可降低壓瘡的發(fā)生率［23］。運用人血白蛋白在治療壓瘡時，其氨基酸能被細胞攝取用于組織修復(fù)，也是一種營養(yǎng)補給，有增強免疫之效［24］。

2.2.2中藥治療 在我國，中醫(yī)藥的發(fā)展歷史悠久，期間形成了許多可用于治療壓瘡的中藥制劑，根據(jù)中醫(yī)藥臨床運用的經(jīng)驗總結(jié)對配方增刪創(chuàng)新，在抑菌解毒、活血涼血、生肌斂瘡等方面對壓瘡起到有效的預(yù)防和治療。除了常用的濕潤燒傷膏、麝香痔瘡膏、云南白藥、如意金黃散等重要制劑外，還有對壓瘡起到非常好的療效的單味中藥和一些醫(yī)院的經(jīng)驗方或院內(nèi)制劑。

2.2.2.1單味中藥治療 閻濤等［25］研究了蘆薈粉對斷尾小鼠的止血作用，結(jié)果表明蘆薈外用可以顯著減少出血時間；蘆薈有促進血液循環(huán)，抗感染，軟化皮膚等功效，可用于壓瘡的治療［26］。龍血竭來源于龍血樹，具有改善機體微循環(huán)、調(diào)理氣血、祛腐生肌之效，其中的龍血竭皂苷還有抗炎鎮(zhèn)痛的作用。楊香華［27］將90例患者分為給予碘伏擦拭的對照組和使用龍血竭涂抹的研究組，結(jié)果顯示，研究組的創(chuàng)面愈合得更快，護理時間縮短。陳麗莉［28］采用白芷外敷治療壓瘡10例，觀察組在創(chuàng)面治療效果、愈合時間愈合率等方面均優(yōu)于抗生素配合護理的對照組。

2.2.2.2中藥復(fù)方制劑治療 美寶濕潤燒傷膏中含有黃連、黃芩、黃柏、地龍、罌粟殼，具有清熱解毒，止痛生肌之效。朱肖［29］證實了潤濕燒傷膏對糖尿病并發(fā)的皮膚潰瘍，相比對照組總有效率達92.3%。效果良好，適合推廣；廖國瓊等［30］應(yīng)用馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏配合多愛膚治療，Ⅱ期壓瘡總有效率達93.02%，Ⅲ期壓瘡總有效率達90.91%。而僅用多愛膚的Ⅱ期壓瘡總有效率為86.36%，Ⅲ期壓瘡總有效率為75.00%，比較有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組病人的愈合時間也明顯縮短；云南白藥中含有三七、人工麝香等，具有活血化瘀、止痛消腫、防腐生肌等功效。唐蘊芬［31］，梁麗芬［32］，邵小平［33］，瞿蔚［34］，劉翠英［35］等人，均證實了云南白藥在治療壓瘡上的良好療效；如意金黃散出自《外科正宗》，有清熱解毒、化腐生肌的療效，蜂蜜具清熱解毒，鎮(zhèn)痛之效，以蜂蜜調(diào)和如意金黃散，在壓瘡的治療上具有一定療效［36］；《外科正宗》里生肌玉紅膏，也是壓瘡的常用中藥，其中的當(dāng)歸、紫草、血竭、白芷，均有活血之效，當(dāng)歸還能散滯生肌，紫草亦有除濕斂瘡、解毒生肌之效，血竭另有生肌合創(chuàng)之效，白芷也能除濕消腫，白蠟作為固化增稠劑，也有收斂止痛、生肌的作用。孫桂芳等［37］通過實驗證明了生肌玉紅膏可以下調(diào)TGF-β1/Smads，具有抑制瘢痕增生的功效。除了外敷中藥外，還有中藥熏洗用于壓瘡。如陳玉翠［38］運用苦參湯熏洗聯(lián)合紅外療法，在糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合上取得了滿意療效。

2.2.2.3臨床經(jīng)驗方治療 肖洪玲［2］探討了其臨床經(jīng)驗方-壓瘡靈對創(chuàng)面超氧化物歧化酶（SOD）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、丙二醛（MDA）、EGF表達的影響，旨在從因子水平找出壓瘡的成因，和藥物治療的機制，進而為中醫(yī)藥治療壓瘡的發(fā)展提供依據(jù)。江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的臨床經(jīng)驗方-生肌愈瘍膏，其方中將生肌玉紅膏中的毒性藥材輕粉去除，加以具有鎮(zhèn)靜、解毒生肌斂瘡之效的珍珠粉，有五年以上的臨床使用歷史，療效顯著，去除腐肉后，用以外敷，每日1次，使用后潰瘍面明顯縮小，長出新鮮肉芽［39］。但由于此類經(jīng)驗方，藥材來源差異，工藝指標不明確，成品間差異較大，缺乏相應(yīng)的質(zhì)量標準，還需要做進一步的研究。

2.3針灸療法 針灸療法包括針刺、火針、電針、艾灸，或配合治療。使人體的經(jīng)絡(luò)疏通，氣血營潤。孫紅［40］為探究針刺配合情志護理治療ICU患者壓瘡和便秘的臨床療效。對70例患者按先后順序分組，觀察組清創(chuàng)后消毒，于瘡口外緣，上下左右各刺一針，電流頻率為0.5Hz，每天治療一次，兩周后，創(chuàng)面面積、滲出液均減少，創(chuàng)面組織類型評分也降低。仇立波等［41］對90只大鼠隨機分組，分為電針觀察組、針刺觀察組和空白組，制造壓瘡模型，采用免疫組化法檢測p38MAPK蛋白表達，給予相應(yīng)的治療9d后，與空白組相比，電針和針刺組p38MAPK蛋白表達水平均降低，推測電針促進修復(fù)的機制可能與抑制p38MAPK蛋白表達有關(guān)。陸岸英［42］和田二云［43］分別運用火針療法和針刺艾灸相配合治療治療壓瘡均達到了一定的療效。灸法中不僅運用了藥物的作用，還利用藥物或艾絨熏灼對病變部位的熱效應(yīng)，起到溫經(jīng)通絡(luò)，散瘀拔毒的作用，艾灸還能使白細胞、紅細胞數(shù)量增加，進而增強機體的免疫功能［44］。

2.4外用敷料 自1962年，Winter博士提出“濕性愈合環(huán)境理論”，即濕潤的密閉環(huán)境相較于干爽創(chuàng)面，有利于上皮細胞形成、成纖維組織生長分化。該理論逐步發(fā)展，且被驗證。近年來，用于治療壓瘡的新型敷料層出不窮，該敷料不僅能吸收創(chuàng)面的滲出液，促進壞死組織溶解，保持瘡面一定的濕潤度，營造利于創(chuàng)面愈合的環(huán)境，并且有易粘貼，易去除，與皮膚貼合緊密的同時，不形成干痂，避免二次損傷的特點。藻酸鹽敷料就是常用的一種，具有高止血性能、吸收分泌物、促進傷口愈合的優(yōu)點。佟銀俠［45］觀察軟聚泡沫敷料治療晚期惡性腫瘤患者壓瘡的療效，由于軟聚硅酮泡沫敷料藥效時間持久，可延長更換周期，從而減少醫(yī)護人員工作量并減輕患者換藥的痛苦，31例觀察組的療效和滿意度均高于33例對照組。

2.5外科治療 外科主要原則是清創(chuàng)，徹底清除壞死組織，創(chuàng)周瘢痕也需切除，直至露出新鮮創(chuàng)面，是治療難治性壓瘡最快捷、有效的方法之一。吳淳［46］運用手術(shù)治療Ⅲ度和Ⅳ度壓瘡80例，一個月后，總有效率達71.3%。

2.6聯(lián)合治療 除以上提到的治療方法外，實際臨床運用上，依據(jù)患者的病癥情況，常采用多種治療方法配合治療，如，珍珠粉+利凡諾［47］；康復(fù)新+磺胺甲惡唑片+小檗堿片+諾氟沙新膠囊［48］；重組牛堿性成纖細胞生長因子凝膠+泡沫敷料［49］；美寶濕潤燒傷膏+藻酸鈣鈉鹽敷料+多愛膚標準敷料等均取得良好效果。馮慧霞等［50］運用外科清創(chuàng)后，氧療復(fù)合山莨菪堿紗布敷蓋創(chuàng)面，再將自制水袋墊于受壓部位，療效優(yōu)于對照組；李靜海［51］將云南白藥糊劑與西藥金因肽（重組人表皮生長因子外用溶液Ⅰ）聯(lián)合治療壓瘡，對照組常規(guī)消毒處理，與觀察組區(qū)別在于不使用金因肽，一周后觀察發(fā)現(xiàn)，配合觀察組有效率達93.33%，對照組有效率為70%，證實了聯(lián)合治療的有效率更高。

3　結(jié)語

壓瘡的治療方法多種多樣，治療效果都已得到一定程度的驗證，但有些文獻中選用的樣本量少，甚至沒有采用對照，或是僅僅將患者隨機分為兩組，未納入排除標準，設(shè)計缺乏嚴謹性。依據(jù)文獻得知，實際治療中不僅限于使用一種治療方法，為達到良好的治療效果，還需根據(jù)實際情況，選用不同原理的治療方式配合，全方位改善病情。除此之外，還需做好預(yù)防和相關(guān)護理措施。治療時，使用氣墊床，定時翻身，保持皮膚干凈，床鋪整潔無褶皺；給予患者營養(yǎng)支持，與患者及患者家屬及時溝通，做好心理指導(dǎo)也是非常值得關(guān)注的。

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