他汀類(lèi)藥物對(duì)于心房顫動(dòng)防治的研究進(jìn)展

劉剛 綜述 張恒 審校

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蚌埠233000)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常。它可以加重心力衰竭，增加缺血性卒中和惡性心律失常事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著年齡、心臟結(jié)構(gòu)及功能改變、多種基礎(chǔ)疾病、不良生活習(xí)慣等發(fā)生率增加[1]，進(jìn)而導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降，住院天數(shù)及醫(yī)療支出增加，總體死亡率升高。接受他汀類(lèi)藥物治療可以降低房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是房顫防治的一項(xiàng)重要措施，然后，其臨床應(yīng)用卻相對(duì)不足[2]，現(xiàn)將他汀類(lèi)藥物對(duì)于房顫防治的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 他汀類(lèi)藥物的具體藥理作用和機(jī)制

他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，減少肝細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇合成，同時(shí)又促進(jìn)肝細(xì)胞生成低密度脂蛋白受體，并增強(qiáng)其活性，從而達(dá)到降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平的目的，起到了對(duì)血脂的控制和調(diào)節(jié)作用，目前廣泛應(yīng)用于高脂血癥和心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中。近年來(lái)隨研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物還具有許多獨(dú)立于調(diào)脂作用以外的多種生物學(xué)效應(yīng)，又稱(chēng)他汀類(lèi)藥物的多效性作用[3-4]，其主要作用機(jī)制包括：(1)提高血管內(nèi)皮功能；(2)抑制血小板聚集；(3)抗炎及清除氧自由基；(4)提高心肌細(xì)胞自主性及線粒體功能；(5)直接影響心肌組織電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及自主神經(jīng)重構(gòu)[5-6]。新興的臨床證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物的多效性具有抗心律失常作用。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)亦表明他汀類(lèi)藥物可通過(guò)降低C反應(yīng)蛋白水平，抗氧化應(yīng)激，提高對(duì)心肌交感神經(jīng)興奮的耐受性，縮短心房?jī)?nèi)電傳導(dǎo)時(shí)間，延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期等，來(lái)降低房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，另外有研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物還可以降低心室的易激性，這可能會(huì)帶來(lái)更多的潛在抗心律失常作用[7-8]。

2 他汀類(lèi)藥物對(duì)于不同類(lèi)型房顫發(fā)生發(fā)展的防治作用

2.1 房顫的一級(jí)預(yù)防

一項(xiàng)主要以既往有冠心病、心肌梗死或心力衰竭的老齡患者臨床試驗(yàn)[9]，接受他汀類(lèi)藥物治療組的房顫發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低。最近一項(xiàng)有關(guān)他汀類(lèi)藥物防治房顫的薈萃分析[10]，共入選了10項(xiàng)回顧性研究，總計(jì)193 839例冠心病患者，其中45%的患者接受他汀類(lèi)藥物治療，其房顫的新發(fā)生率較對(duì)照組減少了35%(P<0.001)，并且在長(zhǎng)期(8±2.5)年隨訪中房顫的新發(fā)生率進(jìn)一步減少了44%(P<0.001)。另一項(xiàng)囊括了6項(xiàng)臨床觀察研究，總共統(tǒng)計(jì)了161 305例急性冠脈綜合征患者的薈萃分析，也證實(shí)了他汀類(lèi)藥物治療組較其對(duì)照組房顫的發(fā)生率減少了38%(P<0.001)[11]。最近的一項(xiàng)有關(guān)他汀類(lèi)藥物在對(duì)于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)[12]，納入了17 120例既往無(wú)心血管疾病或心律失常病史受試者，其膽固醇水平正常，C反應(yīng)蛋白水平卻異常升高，治療組給予瑞舒伐他汀鈣20 mg/d，隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物治療組的房顫總體發(fā)生率較安慰劑組降低了27%(P=0.01)。同時(shí)，這項(xiàng)研究也提示C反應(yīng)蛋白作為體內(nèi)炎癥水平的標(biāo)志物，與房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，更進(jìn)一步證實(shí)他汀類(lèi)藥物抗炎作用帶來(lái)的臨床益處。另外一項(xiàng)他汀類(lèi)藥物對(duì)高血壓患者新發(fā)性房顫影響的試驗(yàn)中[13]，在100 276例參與者中，其中9 814例給予了他汀類(lèi)藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的使用與房顫新發(fā)生率顯著降低(9%)有關(guān)。然而，也有一些臨床試驗(yàn)對(duì)他汀類(lèi)藥物在房顫防治觀察中最終產(chǎn)生了陰性的結(jié)果，如控制血壓和血脂治療對(duì)心血管的保護(hù)作用，總計(jì)超過(guò)14 000例患者，未發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物對(duì)于房顫的防治帶來(lái)額外的獲益。不過(guò)作者在文中分析，這有可能是因?yàn)樵囼?yàn)本身不是以研究房顫的發(fā)生發(fā)展為主要目的而構(gòu)建的，并且事后隨訪分析，對(duì)于患者的隨訪時(shí)間過(guò)短[14]。

2.2 房顫的二級(jí)預(yù)防

在一項(xiàng)納入了20項(xiàng)臨床研究，總計(jì)23 577例患者薈萃分析中[15]，其中7項(xiàng)研究調(diào)查了在房顫患者中使用他汀類(lèi)藥物的情況，11項(xiàng)研究調(diào)查了在無(wú)房顫的患者中使用他汀類(lèi)藥物作為主要預(yù)防，最后兩項(xiàng)研究則是以混合人群為研究對(duì)象，結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物治療組與對(duì)照組相比，房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有顯著的降低(OR0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.000 01)，并且他汀類(lèi)藥物治療的療效在二級(jí)預(yù)防中似乎更明顯(OR0.34，95%CI0.18～0.64，P<0.000 8)，大于初級(jí)預(yù)防(OR0.54，95%CI0.40～0.74，P<0.000 1)。另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16]總計(jì)納入了58例接受傳統(tǒng)抗心律失常藥物治療失敗或者不能耐受傳統(tǒng)抗心律失常藥物的持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者，每日給予阿托伐他汀鈣20 mg，同時(shí)對(duì)照組每日給予胺碘酮300 mg，1周后他汀類(lèi)藥物治療組與對(duì)照組每日均給予胺碘酮200 mg， 隨訪發(fā)現(xiàn)，在2組患者的超聲心動(dòng)圖檢查中，均觀察到了左房發(fā)生了一定的結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)(他汀類(lèi)藥物治療組40.3～37.4 mm，胺碘酮組41.5～39.4 mm，兩組P<0.05)，同時(shí)也觀察到他汀類(lèi)藥物治療組有著較胺碘酮組更大的左心房排空率(46% vs 26%)和更強(qiáng)的射血功能(16.7 dynes vs 11.4 dynes)。這意味著在基礎(chǔ)抗心律失常用藥上，輔以他汀類(lèi)藥物可以更好地改善心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)這個(gè)房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)而延緩了房顫的發(fā)生與發(fā)展。一項(xiàng)小松等完成的回顧性研究[17]，納入了319例服用傳統(tǒng)抗心律失常藥物的房顫患者，其中47例每日給予普伐他汀鈣10 mg，或普伐他汀10 mg、依那普利5 mg，10年期隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物治療組由陣發(fā)性房顫進(jìn)展為永久性房顫風(fēng)險(xiǎn)明顯小于對(duì)照組(6% vs 27%，P<0.001)；但此回顧性研究具有一定的局限性，如未考慮患者傳統(tǒng)抗心律失常藥物具體劑量和種類(lèi)的差異性，這可能會(huì)影響最終觀察到的房顫轉(zhuǎn)化為永久性房顫的結(jié)果。同樣，也有個(gè)別報(bào)道提出了使用他汀類(lèi)藥物作為常規(guī)抗心律失常輔助藥物無(wú)用的結(jié)論。一項(xiàng)關(guān)于房顫管理的臨床對(duì)照試驗(yàn)[18]，納入了823例陣發(fā)性房顫患者，其中101例(占比12.3%)在使用傳統(tǒng)抗心律失常藥物的基礎(chǔ)上加用了他汀類(lèi)藥物，事后分析卻并未發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生率與未加用他汀類(lèi)藥物治療組有明顯差異性。另外，房顫患者服用他汀類(lèi)藥物還能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)最近的歐洲中心臨床試驗(yàn)表明[19]：在2 636例患者中，1 286例(48.8%)患者使用他汀類(lèi)藥物，1年隨訪及回歸分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物的使用與降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR0.71，95%CI0.52～0.98，P<0.000 1)有獨(dú)立的相關(guān)性。

2.3 心臟外科手術(shù)后房顫的預(yù)防

據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)或心臟瓣膜置換術(shù)的患者在術(shù)后房顫發(fā)生率為30%～50%[20]，這可能是由于手術(shù)后損傷、心肌缺血、腎上腺素應(yīng)激狀態(tài)等促進(jìn)了對(duì)術(shù)后房顫的發(fā)生發(fā)展所致。一項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)(ARMYDA-3)[21]，總計(jì)納入200例接受擇期CABG的患者，術(shù)后他汀類(lèi)藥物治療組每日服用阿托伐他汀鈣40 mg，持續(xù)1周，隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物治療組較安慰劑組房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低了61%(P=0.017)。最近一項(xiàng)由An等[22]作出的薈萃分析表明：CABG術(shù)前使用他汀類(lèi)藥物使得房顫的發(fā)生率下降了50%以上，并且與炎癥標(biāo)志物水平相平行。在另外一項(xiàng)納入了12次試驗(yàn)、總計(jì)2 980例患者的薈萃分析中[23]，他汀類(lèi)藥物的術(shù)后房顫風(fēng)險(xiǎn)較低(OR0.42，95%CI0.27～0.66，P<0.000 1)。其中在以房顫作為主要研究結(jié)果的試驗(yàn)，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的術(shù)后房顫風(fēng)險(xiǎn)也是明顯降低(OR0.40，95%CI0.25～0.90，P=0.02)。更進(jìn)一步，在他汀類(lèi)藥物治療組中，患者的平均住院時(shí)間較對(duì)照組顯著減少[(8.5±1.8)d，(9.1±2.2)d，P<0.000 1]。

同樣，他汀類(lèi)藥物也被證實(shí)可降低接受瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后房顫的發(fā)生率，并且有利于房顫的復(fù)律治療，在Dehghani等[24]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，58例接受瓣膜手術(shù)患者按照1∶1比例隨機(jī)分派為他汀類(lèi)藥物治療組(阿托伐他汀鈣40 mg/d，術(shù)前服用3 d，術(shù)后服用5 d)，而另一組給予安慰劑，隨訪發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對(duì)比，阿托伐他汀鈣組房顫發(fā)生降低了88%(P=0.006)，并且他汀類(lèi)藥物治療組患者發(fā)生房顫接受轉(zhuǎn)復(fù)治療時(shí)，成功轉(zhuǎn)為竇性心律的時(shí)間較對(duì)照組事件也有所縮短(52 min，P=0.026)。最近一項(xiàng)納入了10項(xiàng)臨床觀察研究，總計(jì)22 518例患者的薈萃分析表明[25]，瓣膜術(shù)后他汀類(lèi)藥物治療組的房顫發(fā)生率較對(duì)照組降低了12%(P=0.02)。總之，使用他汀類(lèi)藥物是一種可有效預(yù)防冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后房顫產(chǎn)生的措施，并且可縮短患者住院時(shí)間。然后，對(duì)于瓣膜術(shù)后患者，就目前臨床數(shù)據(jù)而言，雖然他汀類(lèi)藥物治療所帶來(lái)的獲益亦得到了支持，但尚需進(jìn)一步大型臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.4 射頻導(dǎo)管消融術(shù)后或者電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)

一項(xiàng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的相關(guān)臨床試驗(yàn)(ATTAC-AF)[26]，125例因傳統(tǒng)抗心律失常藥物無(wú)效而接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者隨機(jī)分成兩組，他汀類(lèi)藥物治療組每天給予阿托伐他汀鈣80 mg，持續(xù)3個(gè)月，事后隨訪分析證實(shí)，雖然他汀類(lèi)藥物治療組的C反應(yīng)蛋白水平較對(duì)照組顯著減低，但與安慰劑組對(duì)比，他汀類(lèi)藥物治療組的房顫復(fù)發(fā)率并未發(fā)現(xiàn)有明顯差異性。另外一項(xiàng)薈萃分析[27]，納入了4項(xiàng)觀察研究，總計(jì)747例因房顫接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)的患者，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物治療并不能降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，房顫患者接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)后，不推薦常規(guī)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物來(lái)預(yù)防房顫再?gòu)?fù)發(fā)。

最近一項(xiàng)薈萃分析[28]納入5個(gè)臨床試驗(yàn)，總計(jì)524例因持續(xù)性房顫接受電復(fù)律的患者，在3個(gè)月內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后接受他汀類(lèi)藥物治療的患者較未接受組房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%(P=0.03)，并在隨后12個(gè)月后他汀類(lèi)藥物治療組的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降到18%(P=0.05)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀20 mg或80mg/d均有效，較大劑量的他汀類(lèi)藥物并未帶來(lái)額外的臨床獲益。那么，他汀類(lèi)藥物在房顫患者電復(fù)律后早期應(yīng)用有可能是有利于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)。然而，由于這些納入的隨機(jī)對(duì)照研究的樣本量均相對(duì)較小，而且僅是通過(guò)最小試驗(yàn)(n=48)單獨(dú)報(bào)告了他汀類(lèi)藥物的獲益，因此應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎看待此結(jié)論。

3 他汀類(lèi)藥物的劑量效應(yīng)

一項(xiàng)由 Wang等[29]的薈萃分析中，將納入的試驗(yàn)分為低劑量他汀類(lèi)藥物治療亞組(10～40 mg/d)和較高劑量他汀類(lèi)藥物治療亞組(>40 mg/d)，結(jié)果顯示，低劑量亞組的房顫發(fā)生率反而較高劑量亞組低。近來(lái)一項(xiàng)正進(jìn)行的臨床研究表明[30]，對(duì)于接受心臟外科手術(shù)后患者，接受他汀類(lèi)藥物(阿托伐他汀鈣)治療對(duì)于新發(fā)房顫的預(yù)防作用是非劑量依賴性的。就當(dāng)前臨床研究來(lái)看，高劑量他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用對(duì)于房顫的預(yù)防作用并未帶來(lái)額外的獲益。

4 討論

目前他汀類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于高脂血癥和心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，但其多效性已極大地拓展了臨床應(yīng)用范疇。現(xiàn)有的研究和臨床實(shí)踐表明，他汀類(lèi)藥物對(duì)于預(yù)防房顫發(fā)生、復(fù)發(fā)、維持及進(jìn)展，減少心律失常負(fù)擔(dān)是有利的：(1)對(duì)于正在接受他汀類(lèi)藥物治療的伴或不伴房顫的心腦血管疾病患者進(jìn)行一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，并改善房顫患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；(2)對(duì)于冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、瓣膜置換術(shù)后房顫的預(yù)防；(3)對(duì)于射頻導(dǎo)管消融術(shù)或電復(fù)律后房顫的二級(jí)預(yù)防。然后，目前有關(guān)他汀類(lèi)藥物預(yù)防和治療房顫的現(xiàn)有數(shù)據(jù)存在一定局限性。首先，有些臨床試驗(yàn)并不是以研究房顫的發(fā)生、發(fā)展或復(fù)發(fā)為主要目的而構(gòu)建的；其次，部分薈萃分析和隨機(jī)觀察研究存在一定異質(zhì)性，比如對(duì)房顫的診斷或持續(xù)監(jiān)測(cè)上、服用他汀類(lèi)藥物的持續(xù)時(shí)間上等存在不同程度的差異性，這有可能會(huì)對(duì)最終的觀察結(jié)果造成一定的影響，且作為臨床觀察試驗(yàn)本身，就存在了一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性；最后，他汀類(lèi)藥物的具體應(yīng)用種類(lèi)、患者人群的年齡、性別等差異性，到目前為止無(wú)系統(tǒng)的報(bào)道或臨床研究。上述結(jié)論仍需大范圍的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。