中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在膀胱癌中的研究進(jìn)展

曹鍇，劉曉武，曹偉，呂忠，莫乃新

(江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)人民醫(yī)院，江蘇常州 213000)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。2015年，中國(guó)膀胱癌新發(fā)病例80 500例，死亡32 900例[1]。雖然膀胱癌的手術(shù)治療和藥物治療在不斷發(fā)展，但復(fù)發(fā)率及死亡率仍較高[2]。因此，對(duì)于膀胱癌患者預(yù)后的評(píng)估顯得尤為重要。近年來，多個(gè)標(biāo)志物被用于膀胱癌的監(jiān)測(cè)，但是由于其較低的敏感性和特異性而沒有正式應(yīng)用于臨床[3]。

1876年研究者即觀察到腫瘤組織周圍存在白細(xì)胞并提出炎癥和腫瘤之間存在著聯(lián)系[4]。膀胱癌的發(fā)生也與長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激有著密切的聯(lián)系，如慢性泌尿系感染、長(zhǎng)期留置尿管等，而服用非甾體類消炎藥可以降低膀胱癌的發(fā)生率[5]。隨著科研技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response，SIR)在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等方面扮演著重要的角色[6]。腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)可以通過多個(gè)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1， IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等來促進(jìn)腫瘤血管的生成以及腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[7]。而SIR可以通過患者的血象及基于炎癥指標(biāo)的評(píng)分系統(tǒng)反映，如C反應(yīng)蛋白，改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分、血小板淋巴細(xì)胞比率、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(NLR，Neutrophil Lymphocyte Ratio)等。并且近年來的臨床研究顯示，這些指標(biāo)可以較好地反應(yīng)多種惡性腫瘤患者的生存情況[8-12]。

目前的研究表明，腫瘤引起的SIR可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞減少，即可引起NLR的升高[13]。多項(xiàng)臨床研究顯示，術(shù)前膀胱癌患者NLR較高往往提示患者預(yù)后較差[14]。NLR的升高引起腫瘤患者較差預(yù)后的原因可能在于以下兩個(gè)方面：一方面，宿主抵抗腫瘤是依靠淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，而中性粒細(xì)胞可通過抑制淋巴細(xì)胞活性來降低抗腫瘤免疫效應(yīng)；SHARAIHA[15]的研究也表明較高NLR的腫瘤患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的活性明顯降低。另一方面，腫瘤患者體內(nèi)相對(duì)較多的中性粒細(xì)胞可以刺激上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)的分泌，從而促使腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[16-17]。

1 NLR與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌

膀胱癌按照腫瘤在膀胱壁內(nèi)的浸潤(rùn)深度可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。大多數(shù)膀胱癌患者就診時(shí)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，目前的主要治療方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除+術(shù)后定期膀胱灌注。雖然膀胱局部灌注大大提高了抗腫瘤的療效，但是仍有30%～80%的腫瘤在5年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，1%～45%的腫瘤在5年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[18]。因此，對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的危險(xiǎn)度分級(jí)顯得尤為必要，這將決定不同患者的治療方案。其中歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Cancer Research and Treatment，EORTC)評(píng)分表較為常用，它包括腫瘤的數(shù)量、直徑、病理分級(jí)、分期、是否同時(shí)存在原位癌以及患者既往的復(fù)發(fā)情況。根據(jù)EORTC評(píng)分可以將膀胱癌患者分為低危、中危和高危三個(gè)級(jí)別。雖然這種分級(jí)系統(tǒng)可以幫助我們針對(duì)不同患者選擇不同的治療方案，但是也存在一定的局限性，例如中?；颊咧心男┤烁軓目ń槊绻嘧⒅惺芤?，哪些高?；颊咝枰邪螂浊谐中g(shù)等[19]。

目前對(duì)于NLR預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者復(fù)發(fā)以及生存情況的研究較少。MANO等[20]對(duì)107例接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)患者的復(fù)發(fā)和進(jìn)展情況研究發(fā)現(xiàn)，NLR>2.41與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，NLR>2.43與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)。他們認(rèn)為NLR是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。MBEUTCHA等[21]對(duì)1117例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的患者進(jìn)行隨訪研究也發(fā)現(xiàn)較高的NLR與膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展相關(guān)。國(guó)內(nèi)秦川等[22]對(duì)307例高級(jí)別T1期膀胱癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)高NLR組與低NLR組相比，在腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展上都具有明顯差異。然而國(guó)外另一項(xiàng)對(duì)166例高級(jí)別T1期膀胱癌患者的復(fù)發(fā)與進(jìn)展情況的研究卻發(fā)現(xiàn)NLR與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)，但是與腫瘤的進(jìn)展并沒有相關(guān)性[23]。FAVILLA等[24]的一項(xiàng)單中心研究同樣支持該觀點(diǎn)。ALBAYRAK等[25]建議在研究NLR與腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的過程中應(yīng)該考慮年齡因素。因此未來需要更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)NLR與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的相關(guān)性。

臨床上對(duì)于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，特別是標(biāo)本中未見肌層的患者，應(yīng)行二次電切明確有無(wú)腫瘤殘留以及有無(wú)肌層浸潤(rùn)。CEYLAN等[26]對(duì)行經(jīng)尿道腫瘤電切術(shù)的36例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者和162例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：如果患者術(shù)前NLR>3.96，那么TaT1期的患者以后進(jìn)展為T2期的可能性為50%。因此，他們認(rèn)為術(shù)前NLR>3.96的這部分人群應(yīng)被列為高?；颊撸卸坞娗胁⒃谛g(shù)后密切隨訪。

2 NLR與肌層浸潤(rùn)性膀胱癌

目前對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的主要治療方式為根治性膀胱切除術(shù)。從傳統(tǒng)的開放式手術(shù)到現(xiàn)在的機(jī)器人手術(shù)，腫瘤治療的精準(zhǔn)度在不斷提高，然而術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率仍然較高[27]。因此需要術(shù)前對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，從而評(píng)估患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而制定個(gè)體化治療方案。目前對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的危險(xiǎn)分級(jí)主要依賴于腫瘤的分期、分級(jí)，淋巴血管侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，而對(duì)宿主相關(guān)因素考慮較少。GRIVENNIKO等[7]認(rèn)為影響腫瘤學(xué)結(jié)果的因素應(yīng)該包括腫瘤本身以及宿主的反應(yīng)。GONDO等[28]回顧性分析了189例行根治性膀胱切除術(shù)的患者的資料發(fā)現(xiàn)：術(shù)前NLR是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，它可以聯(lián)合腫瘤的大小、腎積水情況以及血紅蛋白指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，從而制定出更有效的治療方案。VIERS等[29]對(duì)899例行根治性膀胱切除術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前NLR≥2.7的患者與術(shù)前NLR<2.7的患者相比，在腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后方面存在明顯差異。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究也表明術(shù)前NLR是影響肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。但是，DEMIRTAS等[31]對(duì)201例行根治性膀胱切除術(shù)的患者研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前NLR與患者的預(yù)后并沒有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)吳翔等[32]對(duì)192例行根治性膀胱切除術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR與術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間顯著相關(guān)，而與腫瘤特異性死亡無(wú)顯著相關(guān)性。最近的另一項(xiàng)研究表明，術(shù)后早期NLR的監(jiān)測(cè)也可以用來評(píng)估行根治性膀胱切除術(shù)患者的預(yù)后[33]。因此，對(duì)于膀胱癌患者圍手術(shù)期NLR值的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以幫助我們?cè)谂R床上為患者選擇更多的治療方式，比如放療、輔助化療等。MORIZAWA等[27]回顧性分析了110例行根治性膀胱切除術(shù)患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)患者的NLR在首次影像學(xué)顯示膀胱癌復(fù)發(fā)之前就開始升高，并且在此之后會(huì)持續(xù)上升。他們認(rèn)為膀胱癌患者在術(shù)后的隨訪過程中，NLR可以作為腫瘤復(fù)發(fā)的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

新輔助化療作為一種輔助治療模式已被用于乳腺癌、宮頸癌、肺癌等，并取得了較好的臨床效果。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)：基于順鉑、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿的新輔助化療可以降低浸潤(rùn)性膀胱癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且可以將患者的10年生存率從30%提高到36%[34]。另一項(xiàng)隨機(jī)研究也發(fā)現(xiàn)接受基于順鉑的新輔助化療方案的患者相比于那些只行根治性膀胱切除手術(shù)的患者而言，具有更長(zhǎng)的中位總生存期[35]。雖然新輔助化療可以提高膀胱癌患者的生存時(shí)間，但是研究表明只有25%的患者可以從中受益[36]。因此，在實(shí)施新輔助化療前醫(yī)生需要判斷腫瘤是否對(duì)藥物敏感，以便制定個(gè)體化的治療方案，同時(shí)最大程度地避免藥物所帶來的毒性作用。SEAH等[37]對(duì)26例行新輔助化療的膀胱癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)化療藥物有效患者的NLR在術(shù)前會(huì)持續(xù)性降低，而對(duì)藥物無(wú)效的患者的NLR在術(shù)前會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性降低、繼而開始升高并超過他們之前NLR的水平。BUISAN等[38]的研究也同樣認(rèn)為術(shù)前較低的NLR可以預(yù)測(cè)患者對(duì)新輔助化療有較好的反應(yīng)。NLR是在臨床上比較容易獲得且經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)，如果NLR確實(shí)可以來預(yù)測(cè)膀胱腫瘤對(duì)藥物的敏感性，那么它將為臨床醫(yī)生治療膀胱癌患者提供更多幫助。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱癌目前的主要治療方式是基于鉑類的挽救性化療。一項(xiàng)對(duì)185例轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，化療前NLR≥3.0者與化療前NLR<3.0者相比，具有更差的腫瘤特異性生存和總生存。因此，他們認(rèn)為化療前NLR是轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[39]。ROSSI等[40]的研究也同樣支持該觀點(diǎn)。

3 展 望

目前NLR與膀胱癌相關(guān)的研究仍存在局限性。首先，關(guān)于NLR在膀胱癌中的分界點(diǎn)到目前為止還沒有統(tǒng)一，并且它在各種腫瘤的研究中也都存在著差異。由于NLR與宿主相關(guān)，故會(huì)受到患者疾病狀態(tài)的影響，比如糖尿病、高血壓、血液方面的疾病等，并且不同類型的腫瘤引起患者免疫狀態(tài)的改變也不盡相同[2]。因此，未來想要確定NLR的具體分界點(diǎn)還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。其次，目前對(duì)于NLR對(duì)圍手術(shù)期藥物使用產(chǎn)生的變化還沒有進(jìn)行詳細(xì)的研究。另外，當(dāng)前關(guān)于NLR與腫瘤患者預(yù)后的研究都是回顧性研究，這樣可能會(huì)造成選擇性偏倚，我們需要大樣本的前瞻性研究來確定其可靠性。最后，關(guān)于NLR在膀胱癌中的作用及相關(guān)機(jī)制還缺乏具體的基礎(chǔ)研究。