急性胰腺炎臨床特點的研究進展

高盼盼 綜述，李靜 審校

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化科，遼寧 錦州 121001)

關(guān)鍵字：急性胰腺炎；病因；發(fā)病機制；局部并發(fā)癥；復發(fā)

1 急性胰腺炎的概述

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶被激活后胰腺組織自身消化所引起的急性化學性炎癥反應，伴或不伴其他器官功能改變的疾病，是臨床上常見的急腹癥之一[1]。臨床上主要癥狀為持續(xù)上腹部疼痛，但也有患者因惡心、嘔吐而就診，大部分患者可伴有血尿淀粉酶升高，但不能以淀粉酶水平高低來判斷病情嚴重程度，當病情特別嚴重時，淀粉酶水平可不升高。大多數(shù)輕癥胰腺炎為自限性疾病，也有部分胰腺炎會發(fā)展為急性重癥胰腺炎，發(fā)生多器官功能衰竭而致死[2]。急性胰腺炎的病因很多，不同病因的AP有不同的臨床特征，研究不同病因胰腺炎的臨床特征，能夠幫助我們能更清楚認識急性胰腺炎，對臨床指導有一定的現(xiàn)實意義。

2 急性胰腺炎的發(fā)病機制

急性胰腺炎的發(fā)病主要與胰酶提前激活導致胰腺自我消化有關(guān)，其具體的發(fā)病機制不詳，但主要有以下幾種學說。

2.1 胰腺的自身消化學說

正常情況下，胰腺內(nèi)各種胰酶在進入十二指腸之前以無活性的酶原的形式存在，進入十二指腸后由近端小腸產(chǎn)生的腸激肽酶首先激活胰蛋白酶原，然后再由胰蛋白酶啟動各種酶原的活化級聯(lián)反應，激活胰脂肪酶原、胰淀粉酶原等。各種病因引起的十二指腸液或膽汁反流入胰管后引起酶原提前激活，導致胰腺自身消化的一系列反應。其中起主要作用的酶有磷脂酶A、激肽釋放酶、彈性蛋白酶和脂肪酶。磷脂酶A2在少量膽酸參與下分解細胞膜磷脂，產(chǎn)生溶血磷脂酸膽堿和溶腦磷脂，其細胞毒作用引起胰腺實質(zhì)凝固性壞死和脂肪組織壞死；激肽釋放酶可使激肽釋放酶原變?yōu)榫徏る暮鸵燃る?，使血管舒張和通透性增加，引起大量液體滲出；彈性蛋白酶可溶解血管壁彈性纖維；脂肪酶參與胰腺及周圍脂肪壞死和液化。上述消化酶共同作用造成胰腺實質(zhì)和鄰近組織病變，細胞的損傷和壞死又促使消化酶釋放，形成惡性循環(huán)。消化酶和壞死組織又可通過血液循環(huán)和淋巴管途徑進入全身各組織臟器，引起全身炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)。

2.2 炎癥介質(zhì)學說

被提前激活的酶原隨血液循環(huán)進入到全身各組織器官，引起遠處臟器及全身酶系統(tǒng)損傷，從而引起單核巨噬細胞釋放大量的腫瘤壞死因子(TNF)和白介素(IL)，這些炎癥因子在整個的炎癥過程中起到了重要的樞紐作用，最終引起白細胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應，最終導致SIRS和MODS[3]；除此之外，由細胞因子誘導產(chǎn)生的血小板活化因子(PAF)加重了胰腺血液循環(huán)障礙，使胰腺缺血、缺氧。

2.3 腸道細菌異位學說

正常情況下，腸道內(nèi)存在幾百種細菌，而這些細菌由于腸粘膜的屏障作用，不能夠進入血液循環(huán)及其他組織。AP在發(fā)生發(fā)展中釋放大量的炎癥介質(zhì)，致使腸粘膜屏障功能受損、通透性增高[4]，而且腸道菌群失調(diào)，有害菌群越來越多，這些有害菌通過受損的腸粘膜、血液系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)等多種途徑進入到胰腺組織加重胰腺感染[5]。感染再次激活單核巨噬細胞和中性細胞釋放更多的細胞因子、炎性介質(zhì)等從而加重血液循環(huán)障礙對胰腺及其他臟器造成“第二次打擊”，最終發(fā)展至多器官功能衰竭。

細胞凋亡是由基因控制的細胞自主的有效死亡，是為了更好地適應生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程，胰腺腺泡細胞通過主動的細胞凋亡來阻止被動地壞死，很大程度上減輕了炎癥反應的發(fā)生，降低了AP的嚴重程度。通過建立小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在輕癥胰腺炎的小鼠中發(fā)現(xiàn)有大量的細胞凋亡，而在壞死的小鼠模型中很少發(fā)現(xiàn)有細胞凋亡。更進一步證實了胰腺腺泡細胞的凋亡與疾病的嚴重程度呈負相關(guān)。因此推斷細胞凋亡是AP發(fā)生發(fā)展中的保護反應。

2.4 胰腺腺泡內(nèi)鈣離子超載學說

細胞內(nèi)Ca2+是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導物質(zhì)。急性胰腺炎時提前被激活的消化酶通過線粒體通透轉(zhuǎn)化微孔，這一過程消耗了大量的ATP，并且使依靠能量的鈣泵失活，Ca2+外流障礙從而造成細胞內(nèi)Ca2+超負荷，從而引起倚賴Ca2+的細胞發(fā)生壞死?？梢娤倥菁毎麅?nèi)酶原異常激活和細胞質(zhì)內(nèi)鈣超載引起自身消化是AP 發(fā)生的關(guān)鍵早期事件。

3 急性胰腺炎的病因

急性胰腺炎病因繁多。最常見的有三大病因：膽石癥、酒精性、代謝障礙，還有一些其他病因包括胰管阻塞(結(jié)石、蛔蟲、狹窄、腫瘤)、十二指腸降段疾病(球后穿透潰瘍)、手術(shù)與創(chuàng)傷(腹部鈍挫傷、ERCP)、藥物(塞嗪類利尿劑、硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素、磺胺類)、感染及全身炎癥反應、過度進食、各種自身免疫性血管炎、胰腺主要血管栓塞、遺傳性急性血管炎等[6]，還有小部分病因不明者稱為特發(fā)性急性胰腺炎[7]。其中我國最常見的病因為膽源性因素，約占50%～60%[8]。膽源性因素包括膽石癥及膽道感染。患者初發(fā)AP，并給予緩解后，如沒有及時處理膽管疾病，間斷排石便可能對患者的十二指腸等造成影響，或膽管梗阻，胰液排泄不暢，引起RAP。代謝性疾病主要是高甘油三酯血癥，當甘油三酯≥11.3 mmol/L時特別容易發(fā)生胰腺炎，而當甘油三酯≤5.65 mmol/L時，發(fā)生AP的危險性減少[9]。酒精性胰腺炎在我國胰腺炎病因中占有重大分量，引起急性胰腺炎的酒精量存在較大的個體差異。

3.1 膽源性因素

AP的病因較為復雜，膽源性因素是其中重要的致病因素之一，也是我國RAP患者最常見的發(fā)病因素。吳臻奕等[10]的研究認為“共同通道理論”和“膽石游走理論”與膽源性AP的發(fā)生相關(guān)。一旦結(jié)石嵌頓導致乳頭開口部或胰管和膽管交界狹窄、梗阻等均可導致胰管胰液流出不暢，甚至可引起膽汁返流，使胰管壓力增加，胰管扭曲變形。近年，“膽道微結(jié)石”已成為AP病因的研究熱點，微小結(jié)石指直徑<3 mm的結(jié)石，微結(jié)石更容易通過膽管而嵌頓于壺腹部，不僅自身造成了胰管梗阻，而且還引起括約肌水腫、痙攣，進一步加重了梗阻。榮大慶等的研究發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石刺激膽囊引起急性膽囊炎，進而膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)的分泌增加[11],刺激Oddis括約肌痙攣、促進胰液分泌，從而引起胰腺炎的發(fā)生，這解釋了許多膽囊結(jié)石而不伴膽總管梗阻的患者并發(fā)急性胰腺炎的原因，所以對于膽源性胰腺炎即使為輕型，也應該盡早切除膽囊[12-13]。

3.2 代謝性因素

隨著人們生活水平的升高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥已經(jīng)成為RAP發(fā)作的重要因素[14]。其發(fā)病機制可能與以下幾個方面有關(guān)：(1)血黏度升高造成胰腺微循環(huán)障礙，引起胰腺缺血缺氧[15]；(2)胰腺以外血管來的脂肪、血清脂質(zhì)顆粒聚集，從而引起胰腺血管栓塞；(3)在胰腺及其周圍，TG被水解產(chǎn)生大量游離脂肪酸，白蛋白不足以將其全部結(jié)合，對組織細胞產(chǎn)生毒性[16]；(4)在胰腺內(nèi)有黃色素瘤出現(xiàn)[17]。

3.3 酒精性因素

在我國酒精性因素是RAP發(fā)生的常見致病因素。酒精性因素導致A P 發(fā)作的機制可能與以下幾個方面有關(guān)：(1)飲酒致患者胰液分泌過度，引起十二指腸乳頭水腫及Oddi括約肌痙攣；(2)過度引酒可損傷胰腺腺泡細胞，引起高脂血癥，加重胰腺損傷等；(3)同時長期飲酒使患者胰外分泌的水及碳酸鹽減少，蛋白質(zhì)濃度增加，胰液P h 值降低，在酸性情況下，胰液內(nèi)高濃度蛋白發(fā)生沉積形成栓子，堵塞胰管，栓子內(nèi)的“石蛋白”與鈣離子的高度親和力形成胰腺結(jié)石，而小胰管的梗阻，在各種誘因作用下還可導致RAP 的急性發(fā)作[17]。

4 急性胰腺炎發(fā)病現(xiàn)狀分析

引起AP常見的三大病因為膽源性、代謝性、酒精性，關(guān)于這三種病因的發(fā)病情況眾說紛紜。2005年我國AP協(xié)作組[18]收集我國12所三級甲等醫(yī)院6 223例AP患者，并對其進行病因及病死率分析，指出膽道疾病所致AP所占比例占54.4%，高血脂性占12.6%、酒精因素占8.0%。姚輝[19]等在2012年收集沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的病例后指出AP病因中以膽源性因素為最多(約57.1%)，與既往研究相似；其次為高脂血癥性(占12.2%)，且SAP所占比例高于膽源性及酒精性；酒精因素居于病因中第三位，為11.1%；而特發(fā)性為第四位，為10.4%。而方金滿等[20]在2014年收集了84例高脂血癥性AP患者，并對其進行特征分析，指出AP病因中，膽道疾病和酒精因素居于前兩位，高血脂性AP占第三位。綜合上述研究，我國最常見的胰腺炎為膽源性胰腺炎，而高脂血癥性和酒精性胰腺炎到底誰居第二，誰居第三，目前尚無定論。但是幾年研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，且其在復發(fā)中所占地位越來越高。

不同病因急性胰腺炎的發(fā)病與年齡、性別有很大的關(guān)系。而國內(nèi)針對AP的病因及臨床特點研究不多，但既往研究報道指出近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，高達25%～45%。1988—1995年尹相源等針對上海市九家醫(yī)院及其他省市九家醫(yī)院收治的7 380例AP患者，其平均每年發(fā)病率為18.6/10萬，男性低于女性，且具有統(tǒng)計學意義。酒精性及高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病多集中在青中年男性，這可能與其特有的社會屬性及不良的生活方式有很大的關(guān)系。有研究認為酒精性胰腺炎的發(fā)生是酒精、宿主、環(huán)境共同作用相互影響的結(jié)果，并且各種感染、肥胖、吸煙等因素均可促進酒精性胰腺炎的發(fā)生。Kim等[21]的研究顯示，老年患者主要為以膽源性為主，非老年患者主要以高脂血癥性及酒精性為主，這主要是與老年患者膽道蠕動緩慢而引起的膽汁排泄較慢和膽汁易沉積有關(guān)[22]。并隨著年齡增加，膽總管也隨之擴張，更易誘發(fā)胰腺炎[23]。近年來老年人AP發(fā)病率有逐漸上升趨勢，且SAP的發(fā)生較前也增多、死亡率增高，分析原因可能為老年AP患者在疾病早期出現(xiàn)了SIRS，多器官受累。

5 急性胰腺炎病情嚴重程度分析

對于不同病因胰腺炎發(fā)生SAP的評價目前仍有爭議。據(jù)相關(guān)文獻報道不同病因均可導致ANP，疾病的嚴重程度同病因種類無關(guān)，但多數(shù)的研究報道脂代謝異常的急性胰腺炎患者更容易發(fā)生SAP[24]。重癥胰腺炎有兩個重要的臨床階段：急性炎癥反應和器官功能障礙[25-26]。而血脂升高尤其是TG的升高與這兩階段的發(fā)展均密切相關(guān)。TG被分解為游離的脂肪酸，不僅對細胞有毒性作用而且能夠上調(diào)炎癥介質(zhì)，最終導致SIRS和器官功能障礙[27]；另外，壞死的胰腺脂肪組織也會釋放較多的游離脂肪酸，對細胞有毒性作用[28]；高脂血癥性患者，血液粘稠的較大，更易堵塞血管，影響胰腺血液供應，因而病情更重。因此，高脂血癥性AP更容易發(fā)生重癥急性胰腺炎。TG值的高低與AP的嚴重程度呈正相關(guān)。膽源性與酒精性胰腺炎發(fā)生SAP的機制還不是特別清晰，但是有文獻報道，胰管受阻的時間越長，越容易發(fā)生SAP,當結(jié)石嵌頓超過48 h幾乎均可發(fā)展為SAP[29]。

6 急性胰腺炎復發(fā)分析

AP易反復發(fā)作，而且復發(fā)率有上升趨勢[30]。復發(fā)性急性胰腺炎是指臨床上發(fā)作次數(shù)≥2次，兩次發(fā)作間隔在3個月以上，且在每次急性胰腺炎發(fā)作經(jīng)過治療后，癥狀體征消失，血尿淀粉酶恢復正常，胰腺腺體的形態(tài)和功能恢復正常。其復發(fā)機制并不是很清楚。Takeyama[31]認為，急性胰腺炎初發(fā)的危險因素也可能引起胰腺炎的復發(fā)。Testoni[32]也總結(jié)了復發(fā)性急性胰腺炎的病因有機械性因素(主要是膽道結(jié)石、Oddi括約肌功能障礙、先天的解剖變異)、遺傳、自身免疫、代謝因素(包括高甘油三酯血癥、高鈣血癥等)、酒精、藥物和毒物、寄生蟲等。既往國內(nèi)報道AP復發(fā)率約10%～30%，復發(fā)性AP死亡率約2.5%，最遲發(fā)生在第8次復發(fā)時[33-34]。我國有研究發(fā)現(xiàn)，引起胰腺炎復發(fā)的主要危險因素為脂代謝異常。隨著人民生活水平的提高而對高脂血癥的認識沒有提高，大量的高脂肪進食而沒有積極地鍛煉使得高脂血癥的患者越來越多，越來越年輕化，其復發(fā)的機制與首發(fā)的機制相同。膽源性胰腺炎的復發(fā)率有下降的趨勢，這可能與ERCP技術(shù)的發(fā)展有很大的關(guān)系，隨著ERCP等技術(shù)的開展，使膽源性胰腺炎的病因治療成為可能，大大減少了膽源性胰腺炎的復發(fā)率。酒精可以不僅是導致急性胰腺炎發(fā)作的主要獨立危險因素。長期飲酒還可以引起高脂血癥并且加重胰腺損傷導致 RAP[35]。但 Jussi 等的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)越年輕的酒精性胰腺炎患者復發(fā)的可能性越大 ,且短期戒酒并不能阻止胰腺炎的復發(fā)[36]。

7 急性胰腺炎局部并發(fā)癥發(fā)生情況

急性胰腺炎患者局部并發(fā)癥一旦發(fā)生，則病情進展迅速，病死率增加。2014版診治指南將急性胰腺炎局部并發(fā)癥分為急性胰周液體積聚(APFC)、急性壞死物積聚(ANC)、包裹性壞死(WON)、胰腺假性囊腫(PPC)。APFC是臨床上比較常見的局部并發(fā)癥，也是最輕的一種，主要是胰管破裂胰液滲出所致，所以是無菌的，且含有較多的胰酶，多數(shù)情況下可自行吸收；胰腺感染的細菌早期多來自腸道，大多數(shù)為大腸桿菌。感染晚期細菌種類多種多樣，這也為治療帶來了難處。假性囊腫以酒精性胰腺炎發(fā)生率最高，可能與酒精性胰腺炎的發(fā)病機制有關(guān)，酒精可通過刺激縮膽囊素(CCK)分泌，從而促進胰液分泌，而大量胰液進入胰管會增加胰管壓力；長期大量的飲酒，使胰酶在胰腺胰泡細胞中提前活化，在氧化過程中產(chǎn)生大量活性氧，進一步激活炎性介質(zhì)，大量產(chǎn)生的炎性介質(zhì)阻礙了積液的吸收，為形成假性囊腫創(chuàng)造了條件。除此之外，少數(shù)代謝性和特發(fā)性急性胰腺炎也可以轉(zhuǎn)歸為假性囊腫。臨床數(shù)據(jù)表明，不同的病因引發(fā)的胰腺炎均可發(fā)生并發(fā)癥，但是膽源性AP的發(fā)生率明顯高于其他因素。高脂血癥性胰腺炎主要誘發(fā)因素是暴飲暴食導致胰液大量分泌，超過胰管所能承受的能力，胰管破裂，胰液外漏。膽源性胰腺炎主要是由于各種原因?qū)е乱裙茏枞?，胰管液體積聚，胰管內(nèi)高壓，最終導致胰管破裂胰液外漏所致。

8 急性胰腺炎的前景與展望

研究報道，急性胰腺炎的發(fā)生率逐年升高，高達25%～45%[37]。AP的病因構(gòu)成發(fā)生明顯改變，且AP病因不同，其發(fā)病機制、臨床診療、并發(fā)癥、復發(fā)及預后方面差異較大。隨著人民生活水平的提高，SAP的發(fā)生逐年升高，有研究顯示SAP的死亡率高達10%～20%[38]。研究不同病因急性胰腺炎臨床特征，有助于更深入了解胰腺炎，有望在未來對急性胰腺炎的治療方面提供新的臨床指導。