同型半胱氨酸、葉酸代謝與冠心病的研究進展

陳斌 綜述 王洪巨 審校

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因，也是2015年中國城鄉(xiāng)居民首要死亡原因，心血管疾病的負擔日漸加重，已成為重大的社會衛(wèi)生問題。在過去幾年中，導致冠心病發(fā)生的傳統(tǒng)危險因素已逐漸被認識和干預[1]，然而冠心病在大多數(shù)情況下仍不能被準確預測[2]。近幾十年陸續(xù)引入了可預測冠心病或與之相關的新型標志物，1931年發(fā)現(xiàn)的同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)就是其中的熱點之一。中國和其他國家的研究均表明，血漿HCY濃度和冠心病嚴重程度之間呈正相關[3-5]，并能較強地預測心血管疾病的死亡風險[6]。

1 HCY

1.1 HCY的合成和代謝

HCY即HS-(CH2)2-CH(NH2)-COOH，由蛋氨酸與三磷酸腺苷反應生成S-腺苷蛋氨酸，其脫去甲基后形成S-腺苷HCY，后者再脫去腺苷生成HCY。

HCY主要有4種轉化通路：(1)經(jīng)蛋氨酸合成酶轉化成甲硫氨酸，維生素B12、四氫葉酸和N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)參與此過程。(2)經(jīng)胱硫醚β合成酶、胱硫醚裂解酶轉化成半胱氨酸，再分解為丙酮酸和硫酸，維生素B6是胱硫醚合成酶的輔酶。(3)經(jīng)甜菜堿-HCY甲基轉移酶轉換成甲硫氨酸。(4)細胞內(nèi)合成后進入細胞外液，形成血漿HCY。此外，HCY還能轉化成HCY硫內(nèi)酯。

1.2 HCY的檢測

目前通常采用高效液相色譜法檢測血漿總HCY，高HCY血癥(hypohomocysteinemia,HHCY)根據(jù)其嚴重程度分級，輕度(15～30 μmol/L)最為多見，它是由膳食和代謝引起的并且通常是可逆和容易糾正的，而中度(30～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)HHCY是最嚴重和難以糾正的，因為它們通常是由遺傳因素決定的。

2 HCY和冠心病

Carson于1962年最早發(fā)現(xiàn)HCY尿癥患者有更高的動靜脈血栓發(fā)生率，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)冠心病、全身性動脈硬化、腎功能衰竭等許多疾病與HHCY相關。對無冠心病癥狀人群的計算機斷層掃描血管造影結果提示，血漿HCY與冠狀動脈狹窄嚴重程度和斑塊受累情況獨立相關[7]。Cioni等[8]則發(fā)現(xiàn)HCY≥15 μmol/ L增加了急性冠脈綜合征(ACS)患者的動脈粥樣硬化負荷。Schaffer等[9]則發(fā)現(xiàn)HCY是冠心病的獨立危險因素。Hassan等[10]研究發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)皮冠脈介入術(PCI)治療前較高的HCY水平可能導致更高的遠期死亡率。

罪犯血管是大多數(shù)ACS患者不良事件的原因，而被稱為冠狀動脈非罪犯病變的其他冠狀動脈斑塊曾被認為是無辜的。早期研究表明冠狀動脈非罪犯病變與PCI后患者遠期血管事件有關。近期Han等[11]發(fā)現(xiàn)HCY是老年ACS患者PCI后冠狀動脈非罪犯病變進展的獨立危險因素。

3 HCY誘發(fā)冠心病的機制

McCully在研究遺傳性HCY代謝障礙兒童的血管病理改變后，于1969年提出了動脈硬化的HCY假說，將HCY與冠心病緊密地聯(lián)系起來。

3.1 HCY與內(nèi)皮損傷

HCY是一種提示內(nèi)皮損傷的非必需氨基酸，血漿HCY的降低與冠心病患者內(nèi)皮功能改善相關[12]。其可能機制如下：(1)增強機體氧化應激，使內(nèi)皮細胞膜脂質過氧化，引起血管內(nèi)皮的氧化損傷。(2)HCY與NO、硫醇基蛋白質反應生成S-亞硝基衍生物，競爭性地消耗NO造成內(nèi)皮損傷。(3)升高的HCY刺激血管細胞中白細胞黏附于內(nèi)皮細胞發(fā)生炎癥反應。(4)HCY通過caspase-1介導的炎性反應和細胞凋亡損傷內(nèi)皮細胞[13]。(5)通過上調p66shc蛋白表達，增加活性氧和內(nèi)皮細胞間黏附分子-1，減少內(nèi)皮生成NO[14]。(6)誘發(fā)內(nèi)皮細胞線粒體膜電位紊亂和內(nèi)質網(wǎng)功能紊亂。

3.2 HCY與動脈粥樣硬化

肺炎衣原體、幽門螺桿菌、巨細胞病毒等微生物陸續(xù)在血管斑塊中被發(fā)現(xiàn)[15-16]，證明微生物參與了動脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生。冠心病的易損斑塊被認為源于微生物感染的脂蛋白，其聚集體堵塞動脈外膜的滋養(yǎng)血管，導致動脈管壁局部缺血、內(nèi)皮細胞死亡，繼而毛細血管破裂并使內(nèi)膜中微生物釋放，引起出血、炎癥和內(nèi)膜微膿腫。以膽固醇為重要成分的低密度脂蛋白(LDL)與HCY硫內(nèi)酯反應形成HCY結合肽，進一步加速了LDL的聚集，而且HCY誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙使內(nèi)皮細胞腫脹，狹窄的管腔阻礙了LDL聚集體通過。最終巨噬細胞吞噬LDL聚集體形成泡沫細胞，形成血管的粥樣斑塊。對于HCY加速LDL聚集的發(fā)現(xiàn)有助于解釋HHCY和膽固醇之間的聯(lián)系，更好地說明了易損斑塊的起源。使傳統(tǒng)觀念中高膽固醇、高脂飲食和HCY有機地聯(lián)系在一起，更全面地詮釋了動脈斑塊的形成。

此外，HCY能通過糖代謝酶、過氧化氫清除酶等刺激血管平滑肌細胞的增殖，還可以增加內(nèi)皮下膠原蛋白纖維，從而改變血管壁的彈性。HCY還可以通過抑制NO、硫化氫和增加胞內(nèi)鈣動員增加血小板聚集率。HHCY產(chǎn)生過多活性氧將加重缺血再灌注時的心臟舒縮功能障礙[17]。白介素-2、白介素-6、腫瘤壞死因子和高敏C反應蛋白等炎癥因子可能與HCY相關的心血管疾病有關。

4 維生素B與冠心病

越來越多的研究證據(jù)表明B族維生素可預防和改善腦血管疾病，但B族維生素是否能改善冠心病尚存在爭論。

美國國家衛(wèi)生研究院對1958年以后美國公民冠心病死亡率下降的最后結論是“原因甚至可能的原因尚不明確”，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其原因可能與20世紀50年代開始的葉酸和吡哆醛強化補充有關，這兩種B族維生素是HCY正常代謝所必需的，攝入不足會導致血漿HCY升高。葉酸干預治療可顯著改善冠心病患者的動脈內(nèi)皮功能障礙[18]。一項薈萃分析顯示補充葉酸能使心血管疾病風險降低4%，而且HCY大幅降低的參與者有更大獲益[19]。對無腎功能損害者注射除甲鈷胺以外的維生素B可顯著降低患者的心肌梗死風險[20]。

但幾項大規(guī)模臨床試驗(包括VISP試驗中腦血管部分、NORVIT和HOPE2試驗中的心血管疾病部分、HOST試驗中慢性腎衰竭患者的血管疾病部分)顯示，維生素B的干預治療不能降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，甚至會增大心血管事件的發(fā)生概率。對終末期腎病患者的研究發(fā)現(xiàn)外源葉酸干預能顯著降低HCY水平，但對全因死亡率幾乎無影響[21]。然而在HOPE2試驗中，維生素強化治療使卒中發(fā)生率降低24%，VISP試驗中無腎衰竭和維生素B12吸收不良者的亞組分析顯示，不良血管事件減少21%。Towfighi等[22]對VISP試驗的亞組分析發(fā)現(xiàn)，67歲以上個體的高劑量B族維生素治療使心肌梗死患者的死亡率降低。

在大型干預試驗中B族維生素治療療效并不顯著，究其原因可能是：(1)未能糾正維生素B12代謝異常和受損的腎功能，而這兩者在老年血管病患者中常出現(xiàn)。因此校正這些因素的亞組分析有助于解釋干預試驗結果的復雜性。(2)補充高劑量葉酸將升高不對稱二甲基精氨酸水平，而后者是NO的拮抗劑。(3)補充高劑量氰鈷胺導致患者體內(nèi)氰化物積累，氰化物的積聚可減少硫氰酸同型胱氨酸的形成，從而降低硫化氫的抗動脈粥樣硬化效果。Huang等[23]則認為降低HCY水平并未降低冠心病患病率，可能是因為在心血管疾病中起作用的是HCY之前體S-腺苷HCY而不是HCY。

5 MTHFR基因多態(tài)性與冠心病

MTHFR基因多態(tài)性是影響葉酸代謝、HCY的主要基因遺傳因素。MTHFR將5,10-亞甲基四氫葉酸轉化為有生物學活性的5-甲基四氫葉酸，后者可通過HCY的重新甲基化過程為DNA以及蛋白質提供甲基，同時維持血液中較低的HCY濃度。MTHFR有30余種突變類型，其中最常見、對臨床意義最大的突變位于第677個核苷酸位點上，胸腺吡啶代替了胞吡啶，影響了上述代謝過程。

Ni等[24]發(fā)現(xiàn)低葉酸以及MTHFR C677T多態(tài)性和HHCY顯著相關。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)相較于非冠心病對照組，冠心病患者有更高的MTHFR基因突變率和HCY水平，并且ACS亞組的T等位基因頻率顯著高于穩(wěn)定性冠心病亞組。大樣本的薈萃分析提示初期冠狀動脈疾病患者有更高的MTHFR>T基因頻率[26]，Rallidis等[27]對初期冠心病患者研究則發(fā)現(xiàn)，高MTHFR>T突變率患者長期預后更差；但來自歐洲的一項薈萃分析提示冠心病患者與對照組的MTHFR基因多態(tài)性無明顯差異[28]，Bickel等[29]發(fā)現(xiàn)MTHFR基因多態(tài)性雖然改變了患者的HCY水平，但對冠心病患者預后無影響。

6 展望

自動脈硬化-HCY理論提出以來，關于HCY的研究一直穩(wěn)步增長,冠心病、高血壓病等與年齡有關的疾病陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與HHCY有關。中國HHCY和H型高血壓的患病率遠高于國外[30]，對HCY、葉酸異常代謝的研究顯得尤為重要。有臨床試驗發(fā)現(xiàn)使用高劑量的維生素B干預治療并不能逆轉冠心病的發(fā)展，后續(xù)研究提示這可能與患者本身存在腎功能損害和B族維生素代謝異常有關。有人提出應使用基因組學、蛋白組學方法研究HHCY可能存在的不同分子機制以制定個體化的治療方案；也有人提出HCY只是冠心病的風險標志，而不是致病因素?？傊?，關于HCY與冠心病的關系以及維生素B干預治療的作用及意義仍有待進一步深入研究。

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